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水飞蓟是具有较好药理活性和临床疗效的中草药之一。水飞蓟素是从水飞蓟果实中提取得到的混合物,主要成分为水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟宁和水飞蓟亭等,广泛用于治疗各种肝病。但水飞蓟素难溶于水,脂溶性较差,口服生物利用度很低,大大降低了其临床疗效。作者合成的脱氢水飞蓟素,是水飞蓟素的还原型,其药理活性优于水飞蓟素。但脱氢水飞蓟素的水溶性依然很差,限制了其进一步应用。为了有效提高脱氢水飞蓟素的水溶性,改善其生物利用度,制成适合工业化生产的新剂型,本文设计和研制了脱氢水飞蓟素磷脂复合物脂质纳米粒,首先将脱氢水飞蓟素制成磷脂复合物,再制备成前体脂质体和自乳化制剂,并进行相应的质量评价。论文共分为以下四个部分。
1.绪论。绪论主要分为六部分:前两部分综述了水飞蓟和脱氢水飞蓟提取物的研究现状与进展。第三部分简单介绍了磷脂复合物的研究进展。第四部分对脂质纳米粒进行了概述,主要介绍了脂质体、自乳化传递系统、固体脂质纳米粒三种脂质制剂。第五部分概况了包载水飞蓟提取物的脂质纳米粒的研究状况。第六部分提出了本文的立体目的与依据。
2.脱氢水飞蓟素复合物的制备及性质研究。以水飞蓟素为原料药,在碱性溶液存在条件下,经空气氧化生成脱氢水飞蓟素。以脱氢水飞蓟素与磷脂的复合率为主要评价指标,优选出脱氢水飞蓟素磷脂复合物的制备工艺,并考察了复合物的光谱特性和体外溶出速率。脱氢水飞蓟素磷脂复合物的最佳制备工艺为:取摩尔比为1:1.2的脱氢水飞蓟素与磷脂溶于20 mL丙酮中,于40℃水浴中搅拌3h,真空干燥除去有机溶剂即可,复合率为97.27％。红外谱图谱显示脱氢水飞蓟素与磷脂之间并没有形成新的化合物。体外释药实验表明,磷脂复合物的水溶性较原料药相比得到明显改善。
3.前体脂质体的制备及其药动学研究。采用冷冻干燥法制备脱氢水飞蓟素磷脂复合物前体脂质体,并对其进行了体内外质量评价。结果表明,脂质体外观优良,平均粒径约为15.5 nm,包封率为81.59±0.24％,体外释放速率和体内吸收速率均明显高于原药,故前体脂质体作为一种药物载体可以用于提高脱氢水飞蓟素的生物利用度和口服吸收。
4.自乳化传递系统的处方设计和表征。采用正交设计法和伪三元相图法结合的方法优化SEDDS处方。结果表明,最佳自微乳化给药系统除主药外,主要由吐温-80、EO和乙醇组成,按最佳处方制备的脱氢水飞蓟素磷脂复合物SEDDS外观良好,平均粒径为13.7 nm,在酸性和碱性状态下都可以几乎完全溶出,并且SEDDS的溶出速率要明显高于原料药。