抗菌活性天然产物筛选及Arthpyrone B的抗MRSA活性研究

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人类和细菌一直在赛跑。抗生素的出现对治疗细菌感染、降低死亡率和延长人类寿命起到了举足轻重的作用,人类在一段时间内占据了上风。但近年来,由于抗生素的滥用,细菌耐药性正以惊人的速度发展,抗生素抗菌效力和寿命不断降低,由细菌引发的感染和导致的死亡急剧增多,已经严重威胁了全世界的公共健康。然而,近年来全球抗生素研发趋势减缓,新型有效的抗生素研发并没有伴随耐药细菌的增加而增加,世界逐步进入“后抗生素时代”。因此,从人类生存安全和抗生素市场需求的角度考虑,对新型抗生素的研发就显得非常迫切。天然产物,尤其是微生物次级代谢物,一直是药物来源的重要宝库,而抗生素则是其中最有名的代表。天然产物本身结构新颖,成药潜力大,一直以来是药物研发的重点对象。从天然产物中筛选疗效更高、毒副作用更小的生物活性成分或者药物先导化合物已经成为人类获得临床药物的重要途径之一。人类历史上,青霉素、链霉素、红霉素和万古霉素等著名抗生素的发现均是得益于此种途径。本论文以12株常见的人体及动植物病原菌为实验菌株,参考美国临床实验室标准化协会微生物药敏实验的操作方法和临床检验标准,采用肉汤稀释法和纸片法开展病原菌药敏实验并对化合物进行抗菌活性筛选。利用高通量筛选的方法从15个植物来源化合物,223个微生物来源化合物中筛选具有抗菌活性的化合物,共筛得具有抗菌活性的化合物15个。其中化合物15(Arthpyrone B)以其特有的吡啶酮类生物碱结构及良好的抗耐药菌活性引起了我们的关注。在第三章中工作中,以耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(ATCC 43300)为模式菌株,对Arthpyrone B的抗菌活性进行了深入研究。在实验中,充分利用96孔板、酶标仪、激光共聚焦显微镜、扫描电子显微镜和实时定量PCR仪等多种工具来研究化合物对微生物的影响,以此来判断化合物可能的抗菌作用机制。另外,本论文还以感染病原菌的败血症ICR小鼠为模型来研究化合物的体内抗菌作用。最后,对Arthpyrone B开展了毒性研究实验,研究其在抗菌有效浓度下对哺乳动物细胞的毒性和溶血情况,从而对其安全性进行初步的评价,为以后的研究和应用奠定了基础。此外,本文在第一章对天然产物与新药发现、抗菌活性天然产物的研究进展、细菌耐药性的发展和寻找新型抗菌物质的紧迫性作了综述。
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