食管鳞状细胞癌（简称食管癌）是世界上常见的消化道恶性肿瘤之一,在亚洲国家特别是中国死亡率高。基因组和转录组的异常是影响肿瘤发生发展的重要因素。因此,系统地探究食管癌的基因组变异和转录组改变,是阐明食管癌分子发病机制与改善食管癌患者预后的关键。基因组变异是DNA序列上发生的碱基对改变,由胚系突变和体细胞突变组成。全基因组关联研究发现胚系突变（也就是SNP）可以影响食管癌的患病风险以及预后,全基因组或全外显子组测序研究也发现体细胞突变与食管癌进展相关,但是目前没有同时对食管癌的胚系突变和体细胞突变进行整合分析的研究。为了综合地探究胚系突变或体细胞突变对于食管癌发生、发展的影响,我们在基因组水平进行了胚系突变和体细胞突变与食管癌发病风险及患者生存的关联分析,构建了中国癌症基因组食管癌数据库 CCGD-ESCC（http://db.cbi.pku.edu.cn/ccgd/ESCCdb/index.html）。CCGD-ESCC数据库整合了多种食管癌相关的胚系突变和体细胞突变数据,包括:（1）2,022例食管癌患者和2,039例正常对照人群的队列中,16,544个SNP与食管癌易感性的关联结果;（2）1,006例食管癌患者中,1,652个SNP与患者生存的关联结果;（3）675例食管癌患者中,8,833个体细胞突变与患者生存的关联结果。此外,为了进一步分析胚系突变对基因表达的影响,基于94例食管癌患者的多细胞全基因组测序数据和多细胞转录组测序数据,我们运用顺式表达数量性状基因座的分析方法,在肿瘤组织中鉴定了与基因表达水平相关的15,742个SNP（FDR<0.05）,在癌旁正常组织中找到了与基因表达水平相关的46,361个SNP（FDR<0.05）。食管癌具有复杂的肿瘤微环境,阐明食管癌肿瘤细胞与肿瘤微环境中基质细胞的转录组特征及其相互作用可以帮助我们进一步了解食管癌、制定有效的治疗策略。通过对60例食管癌患者的肿瘤组织以及癌旁正常组织进行单细胞转录组测序,我们共获得了 208,659个单细胞的转录组数据,首次破译了食管癌肿瘤微环境的细胞组成。同时,对这60例患者的肿瘤组织及其配对外周血样本进行多细胞的全基因组测序和全外显子组测序来分析食管癌的基因组变化。结果表明,食管癌肿瘤细胞具有8种关键的共表达模式,食管癌肿瘤微环境中共有43种重要的基质细胞亚型,包括26种免疫细胞亚型和17种非免疫细胞亚型。通过对上皮细胞共表达模式的活化水平与基质细胞亚型的细胞占比进行相关分析,我们发现肿瘤细胞与免疫或非免疫的基质细胞之间存在多种相互作用,肿瘤微环境中不同基质细胞之间也相互影响。此外,我们基于单细胞转录组测序数据和多细胞全外显子组测序数据进行整合分析,揭示了食管癌肿瘤细胞和基质细胞的组成与基因突变之间的关系。最后,我们对食管癌肿瘤细胞的共表达模式进行生存分析。结果显示,黏膜免疫样共表达模式中有3个标志基因（AGR2、CXCL17和MUC20）的表达水平与食管癌患者的生存时间显著相关（P<0.05）,可以作为预测食管癌患者预后的生物标志物,为食管癌患者的个体化治疗提供依据。综上所述,本研究首次在中国人群中对食管癌相关的基因组变异进行了系统性地分析和挖掘,并构建了 CCGD-ESCC数据库来共享关联结果,这对基础研究和临床应用都具有重要的价值。另一方面通过单细胞转录组测序加深并拓展了我们对复杂食管癌肿瘤微环境的认识,为其他实体瘤的研究提供了宝贵的数据资源和可以借鉴的研究模式。