FOXO3属于FOX家族“O”组转录因子,FOXO基因通过胰岛素和胰岛素样生长因子（IGF-1）的传导参与到衰老进程的调节。在无脊椎动物中仅存在一个FOXO基因（DAF-16）,而在哺乳动物中发现了四个FOXO基因,即FOXO1、FOXO3、FOXO4和FOXO6,其中,FOXO3因其遗传变异在不同人群之间存在着巨大差异,其单核苷酸多态（SNPs）对癌症、血管疾病、抑郁症等多种疾病存在易感性影响,其上可能存在与人类寿命相关的SNPs而成为该家族中的“明星基因”。然而目前对FOXO3基因在各人群中的遗传变异规律、自然选择模式、群体遗传关系及其上包括SNPs在内的遗传变异对细胞和人体生物学效应的作用影响等还不甚明确,因此对该基因开展多人群的群体遗传学研究,挖掘该基因上的功能性遗传变异,将对了解该基因的群体遗传特点及其对人类疾病的影响有重要意义。本研究以云南纳西族、彝族人群和千人基因组计划（1000 genomes project,1KGP）中的26个居群、共2554个个体作为研究对象,参考1KGP分组方式,进行了非洲人群（Africa,AFR）、欧洲人群（Europe,EUR）、南亚人群（South Asia,SAS）、东亚人群（East Asia,EAS）和美洲人群（Ad Mixed American,AMR）5 个地理分组（geographic groups）,结合纳西族、彝族重测序数据及1KGP数据,较系统地对FOXO3基因进行了多人群的遗传变异分析,揭示了 FOXO3基因的遗传变异和单倍型多态性分布、群体遗传差异、遗传结构、基因流等特征和表现;筛选了功能性遗传变异;并利用突变质粒构建及CRISPR-Cas9技术,从外源和内源两个水平,对其中3个错义突变SNPs进行了进一步的生物学效应初步探索,得到以下主要结果:（1）在FOXO3上共检测到3432个变异位点,包括3368个SNVs和64个INDELs。其中,基因上游调控区（URR）共检测到268个变异位点,包括260个SNVs和8个INDELs;基因编码区（CDR）共检测到3055个位点,包括3008个SNVs和47个INDELs,多个SNPs具有特殊的地理分布;非翻译区（UTR）共检测到109个变异位点,100个SNV和9个INDELs,该区域的遗传变异多样性与URR和CDR不同。其中,URR、UTR的遗传变异多样性在SAS人群中最为显著,且AFR人群UTR相对保守,遗传变异度很低;而CDR在不同人群组别中没有表现出明显差异。基于所有变异位点构建了 2488个单倍型,其中,CDR单倍型丰富,存在大量低频单倍型,而UTR高度保守,仅有两个高频单倍型。整体而言,FOXO3基因的高频单倍型的分布与高频SNPs的分布一致。（2）遗传多样性分析结果显示,FOXO3基因具有较高的遗传多样性水平。其中AFR的遗传多样性（π=0.00045314,Hd=0.997054448）明显高于其他分组人群,EAS遗传多样性水平（π=0.0002854,Hd=0.994513665）最低。私有单倍型分析发现,FOXO3基因存在大量的群体私有单倍型和低频单倍型,单倍型网络进化图呈多个星状辐射分布,各分组人群的Tajima’ D和Fu’s Fs都为负值,错配分布均呈现出明显的单峰或双峰曲线,这表明FOXO3基因受到了净化选择的作用,并且经历群体瓶颈效应后进行了群体扩张事件。（3）对 FOXO3 基因 CDS 区筛查出的 3 个功能性 SNPs,rs111556510、rs145259784 和rs199697163,进行了初步功能验证。将FOXO3基因CDS和UTR完整序列连接至pCMV3-EGFP质粒载体,对质粒进行定点诱变,转染至IOSE-80细胞中表达,发现rs111556510会导致FOXO3 mRNA及蛋白质表达的少量升高、rs145259784无明显变化、rs199697163则导致FOXO3 mRNA及蛋白质表达的显著降低。对3个SNPs对FOXO3 mRNA二级结构的影响进行了预测,结果与3个SNPs的外源载体表达吻合。进一步地,利用CRISPR-Cas9技术构建了 rs199697163突变细胞系并检测FOXO3的表达,得到了与上述相同的结论。结论:通过对全球范围28个人类居群FOXO3基因进行的遗传变异及单倍型多态性分布特征的分析,揭示了 FOXO3基因的群体遗传多样性和遗传结构,同样发现FOXO3基因的遗传变异在不同人群中存在着显著的差异;在体外细胞层面对该基因上3个高频错义SNPs突变进行了初步的功能验证,发现其中两个对FOXO3基因的转录和表达有影响作用的SNPs。上述结果为FOXO3基因的群体遗传及进一步的疾病相关研究提供了有意义的参考数据和依据。