Cu-MOFs载药系统构建及在CT/CDT/PDT联合抗癌领域的应用

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癌症是人类面临的最严重的健康问题之一,化疗仍是治疗癌症的主要手段。化疗虽然可以抑制肿瘤的生长,但是特异性差、全身毒性和长期给药会产生耐药性等副作用,限制了其在临床上的应用,因此,靶向给药及药物载体的开发成为当务之急。纳米金属有机骨架(MOFs)在药物载体领域有着广泛的应用,由于MOFs的金属中心和有机配体的可调换性,可以设计MOFs作为纳米治疗平台,将化疗(CT)与化学动力学治疗(CDT)和光动力学治疗(PDT)结合在一起,用于高效抗癌研究。鉴于Cu-MOFs的特性及CDT、PDT的效果,本文构建了三种纳米平台:(1)将Cu作为金属中心,均苯三甲酸(BTC)作为有机配体,超声法合成纳米Cu-BTC,电镜显示纳米粒子呈正八面体形态,而后负载盐酸阿霉素(DOX)并修饰透明质酸(HA)构建DOX@Cu-BTC-HA纳米平台,其粒径约为197 nm,载药量为0.4379 mg/mg,在模拟肿瘤微环境pH下的释药量可达56.96%。体外CDT测试中·OH的生成同时间、H2O2浓度、Cu2+浓度和谷胱甘肽(GSH)浓度成正相关,同pH值成负相关。细胞实验表明,在较低浓度下,CT同CDT呈现叠加效应,细胞存活率分别为57.84%(Hela 细胞)和 25.92%(BCPAP 细胞),表明 DOX@Cu-BTC-HA 纳米平台在联合抗癌领域的较大潜力,而在较高浓度下,Cu-BTC毒性逐渐显现,Cu-BTC组的细胞存活率最低。(2)将Cu作为金属中心,四羧基苯基卟啉(TBP)作为有机配体,超声法合成纳米Cu-TBP,电镜显示纳米粒子呈纳米花形态,而后负载DOX并修饰HA构建DOX@Cu-TBP-HA纳米平台,其粒径约为234 nm,载药量为0.3502 mg/mg,在模拟肿瘤微环境pH下的释药量可达42.14%。体外CDT测试中·OH的生成同时间、H2O2浓度、Cu2+浓度和GSH浓度成正相关,同pH值成负相关。体外PDT测试中1O2的生成量同光照时间、材料浓度和单线态氧荧光探针(SOSG)浓度成正相关。细胞实验中,在光照条件下,Hela细胞存活率为43.26%,表现出CT、CDT和PDT的协同治疗效应,表明DOX@Cu-TBP-HA纳米平台在联合抗癌领域的潜力。(3)将Cu作为金属中心,四吡啶基卟啉(TPyP)作为有机配体,合成纳米Cu-TPyP,电镜显示纳米粒子呈八面体形态,而后负载DOX并修饰HA构建DOX@Cu-TPyP-HA纳米平台,其粒径约为278 nm,载药量为0.2152 mg/mg,在模拟肿瘤微环境pH下的释药量可达49.81%。体外CDT测试中·OH的生成同时间、H2O2浓度、Cu2+浓度和GSH浓度成正相关,同pH值成负相关。体外PDT测试中1O2的生成量同光照时间、材料浓度成正相关。以Hela细胞为生物学模型,进行体外细胞实验,在光照条件下,Hela细胞存活率为39.25%,表现出CT、CDT和PDT的协同治疗效应,表明DOX@Cu-TPyP-HA在联合抗癌领域的潜力。
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