基于钆配合物的磁共振造影剂的设计、合成及其生物医学应用研究

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随着磁共振成像在临床诊断中的普及,磁共振成像造影剂的需求也与日俱增。面对目前临床上的造影剂存在的一些不足,设计高性能的磁共振造影剂已成为分子影像学和活体成像分析领域的研究热点。因此,在此研究背景下,本论文在临床上使用的小分子钆基造影剂的基础上,设计合成生物安全性好,弛豫率高的多种新型磁共振造影剂,并系统地研究其在生物活体成像方面的潜能。第一章,简要综述了T1磁共成像振造影剂的影响因素以及基于此设计合成的高性能T1磁共振成像造影剂的研究进展,并阐明本博士论文的选题依据和研究内容。第二章,我们合成了以富勒烯为支架,在其上修饰4~5个Gd-DOTA小分子(CGDn),并对其磁共振性能进行研究。结果证明,CGDn可以有效地缩短水质子的T1弛豫时间,具有良好的生物相容性,并且能够进行血池造影成像。第三章,我们将疏水分子布洛芬与Gd-DOTA结合得到Ibu-Gd两亲性分子,探究其与白蛋白的结合情况。结果证明,Ibu-Gd不仅能够与白蛋白结合提高分子的弛豫率,并且静脉注射之后,与血液中的血清白蛋白结合,实现了血管成像。第四章,从纳米颗粒的角度出发,我们利用Ibu-Gd与白蛋白非特异性结合的特性,通过戊二醛偶联的方法将单个蛋白分子组装形成纳米颗粒,并且将Ibu-Gd夹杂在其中(Ibu-Gd-BSANPs)。结果证明,该纳米颗粒的弛豫率有了更大的提高,并且纳米颗粒的稳定性高,生物相容性好,由于血液循环时间的延长,可以进行高灵敏的皮下瘤磁共振造影成像和诊断分析。第五章,我们选用疏水分子甘草次酸与Gd-DOTA偶联(GGD),然后探索了其与白蛋白的结合能力,并在此基础上通过戊二醛交联合成纳米颗粒GGD-BSA NPs。通过调节原料的添加比例合成了不同尺寸的纳米颗粒,并且探究了他们的弛豫率与组成成分之间的关系。我们发现这种含钆配合物的蛋白纳米颗粒可以做为T1-T2双模式的磁共振造影剂,可通过T1-T2双模式造影成像对原位肝癌进行准确可靠地成像诊断分析。第六章,为了充分发挥蛋白纳米颗粒的诊疗功能,我们研究了GGD促使白蛋白自组装的添加比例,在此基础上再加入荧光成像试剂吲哚菁绿(ICG),形成HSA-GGD-ICG纳米复合物。结果证明,与小分子GGD和ICG相比,该蛋白纳米复合物不仅提高了水质子的T1弛豫效能,而且荧光成像和光热转化能力明显提高。活体实验证明,HSA-GGD-ICG蛋白纳米复合物可以进行有效地磁共振造影成像和荧光成像双模式引导的光热消融肿瘤,实时监测肿瘤的消除情况。
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