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多聚谷氨酰胺(Polyglutamine，PolyQ)延伸会使疾病相关蛋白质发生错误折叠并在细胞中形成不可溶的积聚物或者包涵体，这与PolyQ疾病中产生的细胞毒性和出现神经退行性变化密切相关。但是，蛋白质积聚如何引发细胞功能异常和毒性的分子机制还不甚清楚。利用分子生物学、细胞生物学及生物化学的技术方法重点研究了PolyQ延伸蛋白质Ataxin-3(Atx3)和Ataxin-7(Atx7)募集细胞中与之特异相互作用的关键蛋白质，包括与Atx3有着相互作用的泛素化蛋白质和P97/VCP，与Atx7相互作用的USP22。 Atx3蛋白是一个去泛素化酶，主要在泛素-蛋白酶体途径和内质网相关的蛋白质降解途径中起着维持细胞内蛋白质动态平衡的作用。Atx3的PolyQ延伸会导致脊髓小脑共济失调症3型(Spinocerebellar Ataxia3，SCA3)。我们通过上清/沉淀分离实验首次证明PolyQ延伸的Atx3可以通过特异性的相互作用将细胞中与之相互作用的泛素化蛋白质和P97募集到沉淀中。同时，我们还发现这种特异性的募集作用会使P97调控NEDD8修饰水平的功能受损。因此，我们认为PolyQ延伸的效应是使Atx3更易积聚，使蛋白质从可溶状态变成不可溶的积聚物;并在积聚过程中募集细胞中与之相互作用的蛋白质，从而引起它们功能受损并导致细胞毒性。 Atx7蛋白是转录共激活因子SAGA复合物的一个亚基。它可以与去泛素化酶USP22、ENY2、Ataxin7L3共同组成SAGA复合物的去泛素化模块(Deubiquitination Module，DUBm)，主要负责组蛋白H2B和H2A的去单泛素化。Atx7的PolyQ延伸会导致脊髓小脑共济失调症7型(Spinocerebellar Ataxia7，SCA7)。我们通过免疫荧光实验和上清/沉淀分离实验发现PolyQ延伸的Atx7可以通过特异的相互作用募集USP22到包涵体或者不可溶的积聚物中。而且，PolyQ延伸的Atx7还可以使USP22的去泛素化酶活性降低。由于USP22是SAGA复合物中主要负责H2B去单泛素化的酶，我们通过检测单泛素化的H2B来研究PolyQ延伸的Atx7对USP22功能的影响。实验结果显示PolyQ延伸的Atx7通过其锌指结构域介导的与USP22之间的特异相互作用增加细胞中单泛素化H2B的水平，表明Atx7的PolyQ延伸使SAGA复合物中USP22的去泛素化功能受损。这可能与SCA7疾病中出现的转录失调密切相关。 本论文通过对PolyQ延伸的Atx3和Atx7特异募集与其相互作用蛋白质的研究提出了一个可能适合于多聚谷氨酰胺疾病的挟持模型(Hijacking Model)。我们认为PolyQ延伸导致蛋白质错误折叠并在细胞中积聚形成不可溶的积聚物或者包涵体，而PolyQ区域周围的结构域或模体负责与其它蛋白质的相互作用。在积聚过程中将细胞中其它与之相互作用的重要功能蛋白质通过特异的募集作用挟持到不可溶的组分中，导致被募集蛋白质的功能丧失以产生毒性。这可能是神经退行性疾病的一种共同的致病分子机制，也将为神经退行性疾病的预防治疗提供新的理论依据。