叶绿素二氢卟吩类光敏剂的制备以及体外光动力治疗

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光动力治疗是一种新型的治疗恶性肿瘤的方法,具有微创,无痛,辅助治疗和可重复治疗的优点,在临床上取得了优异的成绩,但同时也受光敏剂、光、以及组织氧等条件的限制。天然叶绿素a的降解产物焦脱镁叶绿酸a甲酯(MPPa)、焦脱镁叶绿酸a(PPa)等是在光动力治疗中很有应用前景的前药。  现有的光敏剂通常会存在一些缺点,例如最大吸收波长小,组织穿透力低,不能治疗深层的肿瘤;有些光敏剂不同时具备亲水和亲脂性,严重的限制了在临床上的应用。本文主要研究光动力治疗中二氢卟吩类光敏剂的制备,一方面,通过增加卟啉环的共轭来增加最大吸收波长以MPPa为起始原料,分别在C-3,C-13以p-CF3-苯基肼进行修饰,生成新的腙类的化合物31,131-对三氟甲基苯基焦脱镁叶绿素-a甲酯(BPHM),通过p-CF3-苯基肼的修饰可以增加从卟啉环延伸的π共轭并将吸收转移到更长的波长使组织穿透更深。同时还制备合成了光敏剂3-(1-羟乙基)-131-二氰基亚甲基焦脱镁叶绿酸a甲酯(HDCPPa),由于在13位引入二氰基使其波长红移到695nm,具有更深的组织穿透性,更有潜力应用于光动力治疗中。另一方面从药物载体以及联合治疗的方向出发,设计并制备了叶酸偶联壳聚糖负载焦脱镁叶绿酸和阿霉素复合纳米粒子(FCDP-NPs)。通过离子凝胶法诱导叶酸偶联壳聚糖成凝胶纳米球状,在其中负载光敏剂焦脱镁叶绿酸以及化疗药物阿霉素,形成的复合光敏剂不仅有将光动力作用与化学治疗作用有效的结合在一起同时也增加了叶酸的主动靶向作用,壳聚糖凝胶纳米球更容易进入细胞。进一步提高PPa的生物相容性和生物利用度。  此外,还研究了BPHM、HDCPPa、FCDP-NPs的光谱性质,单线态氧产率以及体外光动力活性。结果表明,三种合成的光敏剂都有很好的单线态氧产率和抗肿瘤活性。以DAPI为细胞核探针,并用荧光显微镜观察细胞吞噬情况,三种光敏剂都能被细胞吞噬,并发出红色荧光,但是红色荧光的位置不同,BPHM与HDCPPa主要集中在细胞质中,而FCDP-NPs主要富集在细胞核中,这可能使FCDP-NPs中加入的阿霉素引起的。通过观察光动力治疗后细胞形态的变化也可以说明三种光敏剂对肿瘤细胞造成损伤,并能诱导细胞凋亡或者坏死。同时也研究了光动力的反应机理,加入叠氮化钠和D-甘露醇分别作为单线态氧和自由基的淬灭剂,研究TypeⅠ和TypeⅡ的光动力反应,在三种光敏剂的光动力反应过程中,TypeⅠ和TypeⅡ几乎同时发生,BPHM、HDCPPa主要以TypeⅡ为主,而FCDP-NPs主要以TypeⅠ为主,原因可能是因为在复合的纳米载药体系中有很多含氧基团,容易吸收能量产生自由基。
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