目的:MMP12（Matrix Metalloproteinases 12,基质金属蛋白酶12）主要是由巨噬细胞、单核细胞等炎性细胞主动分泌的一种内切蛋白酶,能分解大部分的细胞外基质和血管成分。近年有报道称,MMP12与肿瘤的发生、发展、浸润以及转移有关。本研究旨在探讨MMP12缺失对Apc^Min/+小鼠肠道肿瘤生长的影响,并进一步探索其分子机制。方法:首先通过Apc^Min/+小鼠与MMP12敲除小鼠杂交,建立Apc^Min/+;MMP12^-/-自发肠道腺瘤模型,设Apc^Min/+;MMP12^-/-小鼠为实验组,Apc^Min/+小鼠为对照组。统计9周、15周、24周三种代表不同病理进程的小鼠肠道肿瘤数目和体积,采用苏木素-伊红染色观察Apc^Min/+小鼠和Apc^Min/+;MMP12^-/-小鼠各时期肠道病理形态和病变程度,并用免疫组化检测两种小鼠肠道组织细胞增殖能力、血管形成能力、白细胞以及巨噬细胞浸润情况;进一步采用免疫蛋白印迹和免疫组化等方法,检测不同周龄小鼠肠道的癌化情况;最后采用免疫荧光、免疫蛋白印迹和流式细胞术检测巨噬细胞亚型的变化,用蛋白芯片筛选出相关细胞因子,并用荧光定量PCR验证Apc^Min/+小鼠和Apc^Min/+;MMP12^-/-小鼠M2型巨噬细胞分泌的相关细胞因子变化。结果:1.鉴定Apc^Min/+;MMP12^-/-基因鼠:Apc^Min/+;MMP12^-/-小鼠既有在600 bp和340 bp处清晰的Apc^Min/+条带,也有在1400 bp处清晰的MMP12^-/-条带。2.肿瘤统计结果显示:Apc^Min/+;MMP12^-/-小鼠肠道肿瘤数目明显多于Apc^Min/+小鼠,且肿瘤体积更大。3.苏木素-伊红染色结果证明:敲除MMP12加快Apc^Min/+小鼠的病理进程,且Apc^Min/+;MMP12^-/-小鼠肿瘤的恶性程度增高。4.免疫组化结果显示:Apc^Min/+;MMP12^-/-小鼠肠道肿瘤的Ki67、CD34阳性表达高于Apc^Min/+小鼠（^*P<0.05）。且肿瘤中CD45和CD68阳性表达率较Apc^Min/+小鼠也明显增高(^**P<0.01和^***P<0.001)。5.免疫组化和免疫蛋白印迹检测癌化指标结果显示:Apc^Min/+;MMP12^-/-小鼠肠道肿瘤内CA19-9和CEA表达早于且多于Apc^Min/+小鼠。Apc^Min/+;MMP12^-/-小鼠肠道肿瘤中的β-catenin表达高于Apc^Min/+小鼠（^*P<0.05）,且入核更为明显。6.流式细胞术结果显示:在Apc^Min/+;MMP12^-/-小鼠中,脾脏、肠道肿瘤以及腹腔巨噬细胞中M2型巨噬细胞比例明显上调;免疫荧光、免疫蛋白印迹结果也说明:Apc^Min/+;MMP12^-/-小鼠肠道肿瘤内M2型巨噬细胞标志物（Ym1、Arg1）表达明显升高。7.蛋白芯片结果显示:Apc^Min/+;MMP12^-/-小鼠的M2型巨噬细胞培养基上清中炎症因子IL-4和TNF-α含量明显升高,同时用荧光定量PCR也验证了上述结果。结论:1.敲除MMP12促进Apc^Min/+小鼠肠道肿瘤的生长和癌化。2.敲除MMP12促进Apc^Min/+小鼠肠道巨噬细胞的浸润;同时,在肿瘤微环境的刺激下巨噬细胞向M2型分化增多。3.敲除MMP12导致Apc^Min/+小鼠M2型巨噬细胞分泌IL-4和TNF-α增多,分泌CCL2和IL-23减少,进而促进肠道肿瘤的生长。