【摘 要】
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急性早幼粒细胞白血病（APL）是急性髓细胞白血病的一个亚型,因其强烈的出血倾向易导致早期死亡而被认为是最凶险的白血病类型。全反式维甲酸（ATRA）和砷剂（ATO）的联合运用治疗APL已经成为靶向治疗的典范。APL初发时一些额外的基因突变能与PML-RARα融合基因共存,且具有一定的生物学功能。本次研究中我们将探索这些额外的基因突变并且厘清其在临床预后方面的潜在影响。总共有535位初发APL患者纳入
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急性早幼粒细胞白血病（APL）是急性髓细胞白血病的一个亚型,因其强烈的出血倾向易导致早期死亡而被认为是最凶险的白血病类型。全反式维甲酸（ATRA）和砷剂（ATO）的联合运用治疗APL已经成为靶向治疗的典范。APL初发时一些额外的基因突变能与PML-RARα融合基因共存,且具有一定的生物学功能。本次研究中我们将探索这些额外的基因突变并且厘清其在临床预后方面的潜在影响。总共有535位初发APL患者纳入此次研究,分为测试组和验证组,均接受以ATRA/ATO为基础的上海方案的治疗。对于所有患者样本,我们筛查了 11种常见的基因突变。其中FLT3-ITD/TKD（15.8%）,WT-1（4.7%）和 N-RAS（4.5%）是最常见的三种额外突变。此外相比于中低危患者,高危患者携带额外突变的比例更高（50.4%）。临床数据显示,低危患者比中高危患者具有更高的CR 比率（P=0.007）,危险分层与患者的总体生存率（OS）强烈相关（P=0.002和P=0.001）。同时,我们发现表观遗传学相关的基因突变与患者的无病生存期（DFS）有着强烈的相关性（P=0.001和P=0.037）。因此我们认为在ATRA/ATO的治疗时代,判断患者预后的分层体系中,一些分子标志尤其是表观遗传学相关基因的突变应当与临床指标作为同样重要的预后因素。GATA2是一个重要的造血转录因子,其表达异常与白血病的发生关系密切。前期的工作中,我们对85例慢性粒细胞白血病加速期或急变期患者进行基因突变的筛查,找到了一个重现性的GATA2L359V突变。体外实验显示该突变可以增强GATA2的转录活性,因此我们构建了一个knock-in的小鼠模型以进一步研究其在体内的功能。结果显示纯合子胚胎在E11-E11.5天的时候即发生死亡,显现出一个严重的贫血表型。通过流式细胞学分析,我们发现纯合子红细胞发育受到了严重阻滞。在正常环境下,杂合子成体小鼠与野生型相比未见明显异常。然而在5-FU处理后,杂合子小鼠骨髓细胞的应激恢复能力明显减弱。骨髓竞争性移植实验则显示杂合子小鼠的干细胞的自我更新能力也显著下降。我们还将卵黄囊细胞和成体骨髓LSK细胞进行了RNA-seq分析。基因集富集分析显示,在卵黄囊中红细胞发育和分化相关的基因被显著抑制,LSK细胞中与干细胞维持相关的基因也显著下调。同时一些与之相关的通路表达也显著下降,这些通路可能是Gata2 L359V突变对于红细胞发育分化和干细胞稳态影响的潜在分子生物学机制。我们还将BCR-ABL融合基因导入到突变小鼠的骨髓细胞中,以诱导小鼠发病。与野生型的BCR-ABL小鼠相比,共表达的小鼠预后较好,骨髓中单核细胞比例增加,流式细胞术分析显示,F4/80+的细胞比例也有所增加。这些结果提示Gata2 L359V可能影响了白血病细胞的分化方向。
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