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雌激素受体(estrogen receptor, ER)是雌激素信号通路中的一个关键蛋白,具有ERα和ERβ两种亚型,在人体生长和组织代谢平衡中发挥关键作用。选择性雌激素受体调节剂(Selective Estrogen Receptor Modulators, SERMs)是一类特殊的化合物,其作用于不同ER亚型,具激动剂和拮抗剂两种截然不同的效应,同时该效应还具组织特异性。因此,探索SERMs与ER的分子作用机理以及定量结构-活性关系(Quantitative structure-activity relationship, QSAR)对于高选择特异性SERMs药物研发具有重要的理论意义。本文采用分子对接研究方法对喹啉类衍生物、苯并氧杂类衍生物、水杨酸醛肟类衍生物、间二氮苯和异烟酰胺类衍生物、吲唑类衍生物5个SERMs体系进行了分子对接研究,比较分析了上述5种类型的SERMs与ER的分子相互作用机理。在此基础上,利用比较分子场分析方法(Comparative molecular field analysis, CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(Comparative molecular similarity indices analysis, CoMSIA)对上述体系进行了定量构效关系研究,得到以下研究结果:①喹啉类衍生物:分子对接结果表明,配体与ERα相互作用以氢键和疏水作用为主。配体与ERβ相互作用以氢键、疏水和静电为主。其中,静电场在ERβ模型中比在ERα模型中起着更为重要的作用,R4位具负电性取代基团对ERβ选择性有利。基于对接后构象,建立CoMFA和CoMSIA模型。对于ERα最优模型是由静电场(38.7%)、疏水场(48.9%)与氢键供体场(12.4%)建立的CoMSIA模型,其r2, q2(LOO)和r2pred分别为0.968, 0.763和0.566.对于ERβ最优模型是由立体场(12.0%)、静电场(41.6%)、疏水场(25.5%)与氢键供体场(20.9%)建立的CoMSIA模型,其r2, q2(LOO)和r2pred分别为0.958, 0.669和0.741.②苯并氧杂类衍生物:配体与ERα相互作用以氢键和疏水作用为主,同时样本R1取代基与受体His425存在一定的立体位阻效应。配体与ERβ以氢键、疏水和静电相互作用为主,同时样本B环上的F取代与Glu305之间也存在立体位阻效应。研究发现:配体的D、E环靠近疏水性残基Ile373、Phe377和Gly472,有利于ERβ亲合作用。基于对接后构象,建立CoMFA和CoMSIA模型。对于ERα最优模型是采用疏水场建立的CoMSIA模型,其r2, q2(LOO)和r2pred分别为0.977, 0.583和0.508.对于ERβ最优模型是由静电场(31.3%)与氢键供体场(68.7%)建立的CoMSIA模型,其r2, q2(LOO)和r2pred分别为0.778, 0.508和0.593.③水杨酸醛肟类衍生物:配体与ERα和ERβ的相互作用均以氢键和疏水作用为主。配体ERα亲合力的急剧降低与亲水性残基Glu353和Arg394密切相关。样本R4位的取代基可能与附近的疏水性残基Ile376, Gly472, Leu476和Leu477发生立体位阻作用导致其ERβ亲合力减小。静电场在ERβ模型中比在ERα模型中起到更重要的作用。基于对接后构象,建立CoMFA和CoMSIA模型。对于ERα最优模型是由静电场(39%)和氢键供体场(61%)建立的CoMSIA模型,其r2, q2(LOO)和r2pred分别为0.932, 0.666和0.589.对于ERβ最优模型是由立体场(29.5%)和静电场(70.5%)建立的CoMSIA模型,其r2, q2(LOO)和r2pred分别为0.904, 0.503和0.944.④间二氮苯和异烟酰胺衍生物:配体与ERα和ERβ的相互作用均以氢键和疏水作用为主。配体6位的取代基与ERα活性口袋残基间的范德华相互作用,与ERα亲合活性密切相关。基于对接后构象,建立CoMFA和CoMSIA模型。基于对接后构象,建立CoMFA和CoMSIA模型。对于ERα最优模型是由立体场(47.6%)和静电场(52.4%)建立的CoMSIA模型,其r2, q2(LOO)和r2pred分别为0.624, 0.949和0.410.对于ERβ最优模型是由由静电场(37.8%)和氢键供体场(62.2%)建立的CoMSIA模型,其r2, q2(LOO)和r2pred分别为0.611, 0.948和0.644.⑤吲唑类衍生物:配体与ERα和ERβ的相互作用均以氢键和疏水作用为主。其中R4位基团的疏水性与ERα亲和活性密切相关;而其立体位阻效应可能影响ERβ的选择特异性。基于对接后构象,建立CoMFA和CoMSIA模型。对于ERα最优模型是由立体场(9.1%)、静电场(52.1%)和氢键供体场(38.7%)建立的CoMSIA模型,其r2, q2(LOO)和r2pred分别为0.963, 0.834和0.365.对于ERβ最优模型是由立体场(8.2%)、疏水场(34.4%)与氢键供体场(57.4%)建立的CoMSIA模型,其r2, q2(LOO)和r2pred分别为0.984, 0.9723和0.543. ERβ选择性主要依赖于配体取代基的电性,疏水性质。