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目的:细胞色素氧化酶(CYP450)参与雌激素代谢的Ⅰ相代谢酶,代谢产物儿茶酚雌激素可诱发癌症的发生,而谷胱甘肽S-转移酶(glutathione-S-transferase,GSTs)属于Ⅱ相代谢酶,为一族具有解毒功能的蛋白超基因家族酶系,GSTs可与儿茶酚雌激素的代谢产物醌类化合物结合形成无毒性的共轭化合物排出体外。研究表明,编码CYP450酶的基因在一些位点上存在碱基突变,和GSTs酶基因的缺失多态性可以导致相应酶催化活性的增高或减低,因此被认为与一些雌激素依赖性疾病的易感性相关。本研究旨在探讨CYP1A1 Ile→Val多态性,以及GSTs家族的GSTM1,GSTT1基因的缺失多态与中国北方妇女子宫内膜癌发病风险的关系。方法:采用基于人群的病例-对照研究方法,采集171例子宫内膜癌和201例健康对照个体的静脉抗凝血5ml,同时记录其病史,个人相关资料及妇科肿瘤家族史。以蛋白酶K消化-饱和氯化钠盐析法提取外周血白细胞DNA,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)方法检测CYP1A1多态基因型频率分布;采用多重差别PCR(Multiplex differential PCR,MD-PCR)技术检测GSTM1,GSTT1缺失多态性基因型频率分布。数据统计分析采用SPSS11.5版软件包(SPSS Company,Chicago,Illinois,USA)进行,P<0.05认为有统计学意义。对照组基因型频率进行Hardy-Weinberg平衡分析。病例组与对照组的基因型、等位基因型分布比较均采用行×列表卡方检验。以非条件Logistic回归法计算相对风险度的比值比(odds ratio,OR)及其95%可信区间(confidence interval,CI)。结果:1初潮年龄及是否绝经在对照组与病例组的比较因对照组和病例组的初潮年龄平均值为15.24岁,故本研究将病例组和对照组分别分为初潮年龄<15岁和初潮年龄≥15岁组,病例组中为32.2%和67.8%,在对照组中为43.4%和56.7%。病例组初潮年龄≥15的人数比例明显高于对照组。经统计分析,在初潮年龄<15和初潮年龄≥15组,子宫内膜癌组和对照组比较有统计学意义(P=0.028)。根据是否绝经将病例组和对照组分别分为已绝经组和未绝经组并进行分析,两组比较结果无显著性差异(P>0.05)。2 CYP1A1基因Ile→Val多态性在病例组与对照组中的比较健康对照组中的CYP1A1基因Ile→Val A→G多态位点的基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡(χ2=0.57)。CYP1A1基因Ile→Val多态野生型(Ile/Ile)、杂合型(Ile/Val)和突变型(Val/Val)基因型频率在病例组和对照组分别为59.1%、37.4%、3.5%和59.7%、36.3%、4.0%,病例组杂合型和突变型基因型频率与对照组相比无明显差别(P>0.05)。A和G等位基因频率在病例组和对照组也无显著差异(χ2=0.01,P=0.978),合并杂合型和突变型与野生型相比,病例组和对照组无统计学意义(χ2=0.016,P=0.901)。根据初潮年龄和是否绝经进行分层分析的统计学结果均未发现CYP1A1基因Ile→Val与子宫内膜癌发病风险有明显的相关性。3 GSTM1,GSTT1基因缺失多态性在病例组与对照组中的比较3.1 GSTM1和GSTT1的基因型分布GSTM1阳性基因型(GSTM1+)和GSTM1缺失基因型(GSTM1-)频率在病例组和对照组分别为36.3%、63.7%和43.3%、56.7%,两组相比无显著差异(P>0.05)。GSTT1阳性基因型(GSTT1+)和GSTT1缺失基因型(GSTT1-)频率在病例组和对照组分别为59.1%、40.9%和45.8%、54.2%,病例组GSTT1+基因型频率明显高于对照组,差异有统计学意义(P=0.011)。与GSTT1-相比,携带GSTT1+基因型个体增加子宫内膜癌的发病风险( OR=1.709 ,95%CI=1.132~2.582)。3.2根据是否绝经进行分层分析在已绝经和未绝经组,GSTM1的缺失基因型在病例组与对照组的相比中均无统计学意义(P>0.05)。GSTT1在未绝经的病例组与对照组相比中也无统计学意义(P>0.05),而已绝经的病例组与对照组的相比,GSTT1+基因型频率明显高于对照组,差异有统计学意义(χ2=6.231,P=0.013,OR=0.522,95%CI=0.313~0.870)。3.3根据初潮年龄进行分层分析在已初潮年龄<15和初潮年龄≥15组,GSTM1缺失基因型在病例组与对照组相比均无统计学意义(P>0.05)。GSTT1在初潮年龄≥15的病例组与对照组相比中也无统计学意义(P>0.05),而在初潮年龄<15组,病例组GSTT1+基因型频率明显高于对照组,差异具有统计学意义(χ2=6.440,P=0.011,OR=0.399,95%CI=0.196~0.811)。3.4 GSTM1,GSTT1基因缺失多态联合作用与子宫内膜癌发病风险的分析本实验数据的统计将GSTM1+和GSTT1-视为非暴露因素,将GSTM1-和GSTT1+视为暴露因素,进行联合分析。采用行×列表卡方检验,结果显示总体比较差异有统计学意义(χ2=9.82,P=0.02),同时将GSTM1-和GSTT1+基因型人数分别与GSTM1-和GSTT1-,GSTM1+和GSTT1+以及GSTM1-和GSTT1+基因型各组比较,其OR分别是1.797(0.962~3.356) , 2.402(1.230~4.690) ,和2.455(1.333~4.521)。4 CYP1A1、GSTM1和GSTT1基因多态性之间联合突变在与子宫内膜癌发病风险的关系采用行×列表卡方检验,将CYP1A1、GSTM1和GSTT1基因进行联合分析,结果发现CYP1A1突变基因型(包括杂合和突变)以及其他GSTM1-,GSTT1+的联合基因型与CYP1A1野生型/GSTM1+/GSTT1-的联合基因型相比,病例组人数明显高于对照组,差异具有统计学意义(χ2=4.93,P=0.026,OR=2.123,95%CI=1.093~4.127)。结论:1初潮年龄≥15的个体其子宫内膜癌的患病风险是初潮年龄<15个体的1.610倍,表明初潮年龄越晚可能是子宫内膜癌的易感因素之一。2 CYP1A1基因Ile→Val多态中突变的基因型及等位基因型与子宫内膜癌的发病风险无相关性。根据是否绝经和初潮年龄分层分析也未发现明显关联。3 GSTM1基因缺失多态与子宫内膜癌的发病风险无明显相关,根据是否绝经和初潮年龄分层分析也未发现明显关联。4 GSTT1基因缺失多态性中GSTT1+基因型与子宫内膜癌的发病风险有关。根据是否绝经和初潮年龄分层分析发现,携带GSTT1+基因型可增加已绝经和初潮年龄早的个体子宫内膜癌的患病风险。5 GSTM1和GSTT1联合作用的结果显示两基因在子宫内膜癌的发生中存在协同作用,且GSTT1+基因型对子宫内膜癌的发病风险高于GSTM1-基因型。6 CYP1A1、GSTM1和GSTT1基因多态性之间联合突变在子宫内膜癌发病风险中具有协同作用。