背景类风湿关节炎(rheumatoid arthritis.RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性系统性自身免疫病,易致畸致残,是造成我国人群致残的主要原因之一,严重危害人类的健康。本病是以双手和腕关节等小关节受累为主的对称性、持续性多关节炎。目前其病因及发病机制尚不清楚。尽管近年来生物制剂的出现给RA的治疗带来了里程碑式的革命,但是由于其价格昂贵,且远期疗效及对人体可能潜在的副作用尚需长期的大规模随访研究来为临床应用积累更多的经验。本病西医的各种治疗方案,其治疗的目的均在于控制病情,改善关节功能和预后。除了一般治疗、外科手术治疗外,主要是以药物治疗为主：生物制剂、非甾体类抗炎药、改善病情的抗风湿药和糖皮质激素等虽然可以减轻症状、缓解疼痛,但其疗效由于药物的副作用及病人的耐受性和依从性差等难以令人满意。本病的中医治疗虽然较西医,起效时间偏长,但在减轻副作用,尤其是提高耐受性方面有独特的优势,且中医中药在临床上治疗本病已有两千多年的历史,积累了丰富的经验,也是目前治疗本病的常用手段之一,但由于中药难于质控,且缺乏严格的多中心大样本的随机对照试验的证据支持,多是个案及小样本的临床报道,其疗效及安全性尚需进一步的循证医学的验证。目的对中西医结合治疗类风湿关节炎的总体疗效及安全性进行客观评价,为中西医结合治疗类风湿关节炎的优化方案的设计提供循证支持。方法检索策略：以计算机电子数据库为主,辅以手工检索。选用主题词“类风湿关节炎”、“类风湿”、“关节炎”、“痹证”、“虺痹”、“久痹”、“历节”、“风湿性关节炎”及副主题词“中医疗法”、“中西医结合疗法”、“中药疗法”、“中医药治疗”,同时结合自由检索；英文检索词用"rheumatoid arthritis" or "RA"、"traditional therapy "or " substitution therapy "or "replacement therapy "or "plant*" or "herb*"为关键词和题名进行检索。检索下列电子数据库：中国期刊全文数据库(1979.1-2011.6)(CNKI)(包括中国期刊全文数据库、中国期刊全文数据库世纪期刊、中国博士学位论文全文数据库、中国优秀硕士学位论文全文数据库、中国重要会议论文全文数据库、中国重要报纸全文数据库、中国年鉴全文数据库)、中国科技期刊全文数据库(1989-2011.6)(Vip)、万方数据库(1982-2011.6)、中国生物医学文献光盘数据库(1978-2011.6)(CBMDISC)、中国生物医学文献期刊数据库(CMCC).中国生物医学文摘数据库网络版(CBMWEB)、中国药学文献数据、MEDLINE/pubmed,(1950-2011.6)ScienceDirect, SpringerLink等。文献纳入标准(1)研究类型：随机对照试验。随机对照试验指采用计算机、随机数字表、抛硬币、掷骰子、抽签等方法对病人进行分组试验。本系统综述中只要作者提及“随机将患者分为……”的文献均纳入研究。同时盲法与非盲法研究均纳入。(2)年龄以文献纳入研究的临床试验对象为准,均纳入本系统评价。所有纳入研究对象均符合美国风湿病学会1987年提出的类风湿关节炎修订分类标准。(3)干预措施：治疗组的干预措施为西药加中药,其中中药包括辨证论治中药复方、中成药、单味中药及中药提取物,所有中药处方均有副高及以上中医师制定。对照组为单纯西药、安慰剂或空白对照。(4)研究结果：总有效率；所有临床症状改善情况(关节疼痛指数、关节压痛指数、关节肿胀指数、晨僵时间、双手平均握力、20m步行距离)；安全性指标的评价；炎性指标的改善(包括血沉、类风湿因子、C反应蛋白等)。文献剔除标准：①重复发表的文献；②综述性文献；③文献数据不详者。资料提取：本系统评价由两名经过专业培训的评价员独立进行文献检索,首先从题目和摘要中进行初筛,若题目及摘要不能判断时则进一步获取全文进行鉴别。关于文献的纳入排除严格按照上述标准进行,若存在分歧则有第三人(经专业培训)判断文章的纳入和排除。对纳入文献中未提及随机方法的尽量与作者联系以确定随机方法及盲法是否真正做到,确定纳入文献质量。两名系统评价员按照文献信息提取表独立对纳入文献进行录入,经第三人核对无误后备份留作分析数据时应用。文献质量评价：由两名经过临床流行病学培训的文献评价员对每一篇文献的临床试验应用改良后Jadad量表进行评分,RCTs分为1-7分(1-3分为低质量研究,4-7分为高质量研究)。统计分析：统计学分析采用Cochrane协作网提供的ReviewManage5.0软件进行分析,软件自Cochrane协作网下载。Meta分析的数据类型主要有二分类型数据(dichotomous data)、连续型数据(continuous data)、次序型数据(ordinal data)等。对于二分类型数据,要进行异质性分析,如果各研究没有异质性,即P>0.05,采用固定模型分析；反之则采用随机模型分析。文献发表性偏倚用漏斗图分析。计数资料用相对危险度(RR)和95%可信区间(CI)表示,计量资料使用加权均差(WMD)及95%可信区间(CI)表示。根据可能出现异质性的因素进行亚组分析,在亚组内各研究之间无临床异质的条件下,当试验之间存在统计学异质性时,采用随机效应模型；反之,采用固定效应模型。异质性检验水准设为P≥0.1；如果亚组内各研究间存在临床异质性,则资料不做合并分析。文献潜在的偏倚使用漏斗图表示。结果1.共检索出1098篇文献,最后纳入65篇中药联合西药干预类风湿关节炎的随机对照研究,所获得的临床研究的方法学质量普遍较低。2.纳入的65篇文献中：依据干预措施分为三个组分别进行总有效率及安全性的分析比较。9篇中西医结合治疗RA的研究将中药作为一个整体和一个独立的治疗方法来评价,采用Meta获得总的疗效趋势：9个研究的异质性检验卡方值为18.95,df=8(P=0.02)I2=58%,采用随机效应模型。共纳入769例RA患者,合并后的OR值及95%可信区间为0.36[0.19,0.69],合并效应量的检验Z值=3.09(P=0.002)。其中有6个研究的95%可信区间横线与等效竖线相交,提示中西医结合治疗组和单纯西药对照组疗效没有差别；另有3个研究95%可信区间横线落在等效竖线左侧,其结果提示中西医结合治疗组治疗RA的总有效率优于单纯西药治疗；无95%可信区间横线落在右侧的研究,即没有支持单纯西药治疗疗效优于中西医结合治疗的研究。有6个试验应用自拟方+MTX与单用MTX做对比,笔者将中药视为一个整体即独立的干预措施应用meta分析评价总的疗效趋势：6个研究的异质性检验卡方值为7.02,df=5(P=0.22)12=29%,采用固定效应模型。共纳入415例RA患者,合并后的OR值及95%可信区间为0.59[0.34,1.02],合并效应量的检验Z值=1.89(P=0.06)。其中有5个研究的95%可信区间横线与等效竖线相交,提示中西医结合治疗组和单纯西药对照组疗效没有差别；另有1个研究95%可信区间横线落在等效竖线左侧,其结果提示中西医结合治疗组治疗RA的总有效率优于单纯西药治疗；无95%可信区间横线落在右侧的研究,即没有支持单纯西药治疗疗效优于中西医结合治疗的研究。4个试验是由自拟方/中成药+MTX与MTX单药相比。探讨上述4个临床试验的总有效率,以寻找中药整体疗效趋势：4个研究的异质性检验卡方值为3.84,df=3(P=0.28)I2=22%,采用固定效应模型。共纳入265例RA患者,合并后的OR值及95%可信区间为0.37[0.17,0.78],合并效应量的检验Z值=2.62(P=0.009)。其中有3个研究的95%可信区间横线与等效竖线相交,提示中西医结合治疗组和单纯西药对照组疗效没有差别；另有1个研究95%可信区间横线落在等效竖线左侧,其结果提示中西医结合治疗组治疗RA的总有效率优于单纯西药治疗；无95%可信区间横线落在右侧的研究,即没有支持单纯西药治疗疗效优于中西医结合治疗的研究。有2篇试验治疗方案均为自拟方+MTX+SASP+西乐葆与MTX+SASP+西乐葆对比,治疗方案目的相同。纳入2个研究的异质性检验卡方值为0.20,df=1(P=0.66)I2=0%,采用固定效应模型。共纳入230例RA患者,合并后的OR值及95%可信区间为0.35[0.16,0.77],合并效应量的检验Z值=2.61(P=0.009)其中有1个研究的95%可信区间横线与等效竖线相交,提示中西医结合治疗组和单纯西药对照组疗效没有差别；另有1个研究95%可信区间横线落在等效竖线左侧,其结果提示中西医结合治疗组治疗RA的总有效率优于单纯西药治疗；无95%可信区间横线落在右侧的研究,即没有支持单纯西药治疗疗效优于中西医结合治疗的研究。2篇试验治疗方案均为自拟方+MTX+SASP+美洛昔康与MTX+SASP+美洛昔康对比,治疗方案目的相同。纳入2个研究的异质性检验卡方值为1.25,df=1(P=0.26)I2=20%,采用固定效应模型。共纳入163例RA患者,合并后的OR值及95%可信区间为0.30[0.12,0.78],合并效应量的检验z值=2.50(P=0.01)其中有1个研究的95%可信区间横线与等效竖线相交,提示中西医结合治疗组和单纯西药对照组疗效没有差别；另有1个研究95%可信区间横线落在等效竖线左侧,其结果提示中西医结合治疗组治疗RA的总有效率优于单纯西药治疗；无95%可信区间横线落在右侧的研究,即没有支持单纯西药治疗疗效优于中西医结合治疗的研究。3.症状及炎性指标改善方面：分别从晨僵时间、关节压痛指数、关节肿胀指数、双手握力、ESR、CRP、RF方面对对各个临床试验的数据进行亚组分析：大部分研究提示中西医结合治疗在改善症状及炎性指标上与单纯西药治疗组相比没有差别,有少部分研究提示中西医结合治疗在改善症状及炎性指标上优于单纯西药治疗。合并后的效应量及菱形图落在等效线的左侧提示整体上中西医结合治疗RA在改善症状及炎性指标方面优于单纯西药治疗。4.安全性指标：不良反应发生比较：纳入研究的异质性检验卡方值=6.11,I2=18%,采用固定效应模型。共纳入565例RA患者,合并后OR值及95%可信区间为0.23[0.14,0.39],合并效应量的检验Z值=5.47(P<0.00001)。合并后的菱形方块落在等效竖线左侧,提示中西医结合治疗组治疗RA的安全性优于单纯西药治疗。其中有3个研究的95%可信区间横线与等效竖线相交,提示中西医结合治疗组和单纯西药对照组的安全性没有差别；另有4个研究95%可信区间横线落在等效竖线左侧,其结果提示中西医结合治疗组治疗RA的安全性优于单纯西药治疗；无95%可信区间横线落在右侧的研究,即没有支持单纯西药治疗安全性优于中西医结合治疗的研究。纳入2个研究的异质性检验卡方值为0.10,df=1(P=0.75)I2=0%,采用固定效应模型。共纳入168例RA患者,合并后的OR值及95%可信区间为0.38[0.15,0.92],合并效应量的检验Z值=2.13(P=0.03)。2个研究的95%可信区间横线与等效竖线相交,提示中西医结合治疗组和单纯西药对照组在不良反应方面没有统计学差别。结论1.通过对中西医结合治疗RA文献的系统评价及meta分析可以看出中西医结合治疗RA具有一定的优势。从纳入研究中将研究目的相同,方案一致的临床研究进行分析推断中西医结合治疗RA总的疗效优于单纯西药治疗。从各个组分析来看,合并后总的效应量菱形图落在等效竖线的左侧,提示中西医结合治疗RA总的疗效趋势优于单纯西药治疗,且中西医结合治疗RA在改善症状及炎性指标方面优于单纯西药治疗,合并后的效应量菱形图落在等效竖线左侧提示中西医结合治疗RA在改善症状及炎性指标方面优于单纯西药治疗。2.自拟方/中成药联合甲氨喋呤优于单用甲氨喋呤,炎性指标方面：ESR、CRP、RF方面总的趋势是自拟方、中成药或加甲氨喋呤优于单纯MTX治疗；自拟方或中成药+MTX优于单纯应用MTX,自拟方或中成药可以减毒增效。3.本系统评价为中西医结合治疗RA优化方案提供循证了一定支持,为中医临床研究更加科学化系统化提供参考。各个研究突出的优点和暴露的问题均为我课题组设计优化方案提供正反两方面支持,为优化方案设计提供可供参考及汲取经验。后续高质量研究及系统评价尚需设计严密、实施科学的大样本多中心研究进一步证实。本系统评价由于文献质量、偏倚控制等存在不足及系统评价本身也存在一定的局限性,因此结论在一定范围内具有说服力。研究中由于众多杂志临床报告格式不一,亟需规范统一以便为循证医学提供更多高质量原始证据,推动中医药临床研究的更快更好发展。