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早产(preterm birth)是导致围产期新生儿死亡的首要原因。导致早产的原因很多,其中胎膜早破(Premature rupture of the membranes,PROM)则是最为常见的原因之一。胎膜早破可分为足月胎膜破裂和未足月胎膜破裂。胎膜分为羊膜(Amnion)和绒毛膜(Chorion),胎膜强度和弹性的维持主要依靠羊膜实现,羊膜中大量的胶原蛋白是决定胎膜拉伸强度的关键因素,羊膜中胶原蛋白主要由I型和III型胶原蛋白组成。妊娠晚期,胎膜可以再生大量的糖皮质激素(Glucocorticoids,GCs)皮质醇(cortisol,F),局部浓度甚至达到微摩尔水平。如此高浓度的糖皮质激素是否能够减少胎膜的胶原蛋白目前尚不清楚。本课题我们重点研究了糖皮质激素对人羊膜胶原蛋白的主要来源成纤维细胞中I型胶原蛋白的调控作用及其相关机制。研究结果发现:虽然糖皮质激素皮质醇对胶原蛋白1A1(collagen1A1,COL1A1)和1A2(collagen1A2,COL1A2)的mRNA水平无影响,但却可以显著降低其蛋白的水平,且皮质醇对COL1A1和COL1A2蛋白的抑制作用并不能被转录抑制剂5,6-dichlorobenzimida-zole-1-β-d–ribofuranoside(DRB)及翻译抑制剂Cycloheximide(CHX)所阻断,提示皮质醇对COL1A1和COL1A2的抑制作用很有可能是通过蛋白降解途径来实现的。进一步研究发现,皮质醇对COL1A1蛋白的抑制作用可以被溶酶体抑制剂氯喹(Chloroquine(CQ))以及自噬相关蛋白ATG7的小干扰RNA所阻断,但不能被蛋白酶体抑制剂MG132和硼替佐米阻断;且皮质醇可以剂量依赖性增加自噬-溶酶体激活标志LC3II/LC3I的比值,说明皮质醇通过自噬-溶酶体途径降低羊膜成纤维细胞COL1A1的蛋白水平。然而,皮质醇对COL1A2的抑制作用既不能被CQ和ATG7的小干扰RNA阻断,也不能被MG132和硼替佐米阻断,说明皮质醇对COL1A2的降解作用机制与COL1A1不同。皮质醇对羊膜胶原蛋白的抑制作用在体外培养羊膜组织块中可以再现,此外,我们还发现足月进入产程组羊膜组织COL1A1和COL1A2的蛋白水平显著低于未进入产程的羊膜组织。。综上所述,我们可以得出以下结论:糖皮质激素可以通过促进羊膜成纤维细胞COL1A1和COL1A2的降解从而降低羊膜胶原蛋白水平参与胎膜破裂和分娩启动,其中对COL1A1的降解是通过激活溶酶体突进来实现的,但皮质醇促进COL1A2的降解机制待进一步探究。