【摘 要】
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目的:通过将阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）模型小鼠的全肠道菌群移植给正常小鼠,探究基于肠道菌群-肠-脑途径的阿尔茨海默病发病机制,并为抗阿尔茨海默病药物的研发提供实验依据和新的思路。方法:采用6月龄SPF级雄性APP/PS1双转基因阿尔茨海默病模型小鼠作为供体,取其全肠道内容物制备菌群悬液,对经过抗生素处理的同月龄同背景正常C57BL/6J小鼠经灌胃进行菌群移植,连续灌胃
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目的:通过将阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）模型小鼠的全肠道菌群移植给正常小鼠,探究基于肠道菌群-肠-脑途径的阿尔茨海默病发病机制,并为抗阿尔茨海默病药物的研发提供实验依据和新的思路。方法:采用6月龄SPF级雄性APP/PS1双转基因阿尔茨海默病模型小鼠作为供体,取其全肠道内容物制备菌群悬液,对经过抗生素处理的同月龄同背景正常C57BL/6J小鼠经灌胃进行菌群移植,连续灌胃全肠道菌群悬液14天,每天1次,模型对照组和正常对照组同期每天灌胃等体积的生理盐水,菌群移植结束后定殖2周。实验结束后,采用刚果红染色观察小鼠海马组织中的淀粉样斑块沉积,采用苏木精-伊红（HE）染色法观察小鼠海马、回肠和结肠组织的病理学改变;采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测小鼠海马、回肠和结肠组织的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-10（IL-10）的含量;采用16S微生物三代高通量测序分析小鼠回肠和结肠内容物的菌群组成和多样性,包括Alpha多样性、Beta多样性、不同分类水平下的群落组成以及差异物种分析。结果:1.刚果红染色结果显示正常对照组小鼠海马未见淀粉样斑块,模型对照组小鼠海马可见较明显的红色淀粉样斑块,而菌群移植组小鼠海马内偶见红色淀粉样斑块。HE染色结果显示正常对照组小鼠的海马、回肠与结肠组织均未见明显病理损伤,模型对照组小鼠海马中神经元细胞皱缩、深染,细胞周间隙增宽,回肠中粘膜层组织结构不完整,肠道绒毛顶部细胞脱落,结肠中粘膜糜烂或溃疡,大面积粘膜上皮脱落,固有层结构破坏、纤维组织增生。而菌群移植组小鼠海马、回肠与结肠组织的病理损伤程度介于正常对照组与模型对照组之间。2.炎症指标结果显示:与正常对照组与模型对照组相比,菌群移植组小鼠的回肠TNF-α含量明显升高（P＜0.05,P＜0.01）;与正常对照组相比,模型对照组和菌群移植组小鼠的海马、结肠组织中IL-1β含量均显著升高（P＜0.05,P＜0.01）,且菌群移植组小鼠回肠组织中的IL-1β含量相比于正常对照组也明显增加（P＜0.05）;但各组海马、回肠和结肠组织中IL-10含量均无显著性差异（P＞0.05）。3.回肠菌群分析结果显示:与正常对照组相比,模型对照组与菌群移植组小鼠的Chao1、Simpson、Shannon、PD指数均显著降低（P＜0.01）,而模型对照组与菌群移植组的各指数均无显著性差异。此外,正常对照组与模型对照组的Beta多样性以及在门、纲、目、科、属、种6个分类水平上的群落组成也有明显区别,而菌群移植组小鼠的回肠菌群整体趋近于模型对照组的回肠微生物体系,其中以乳酸杆菌属（Lactobacillus）、肠鼠杆菌属（Muribaculum）、假单胞菌属（Pseudomonas）等菌属的表现最为明显。4.结肠菌群分析结果显示:各组小鼠的Alpha多样性指数无显著差异,在不同分类水平上的优势物种丰度差异也不明显。但菌群移植组的菌落结构及在不同分类水平上的群落组成仍趋近于模型对照组。结论:正常小鼠经全肠道菌群移植可形成与供体模型小鼠相似的肠道微生物体系,表明阿尔茨海默病模型小鼠的肠道菌群已成功定殖于正常小鼠体内。全肠道菌群移植不仅可使正常小鼠回肠和结肠粘膜组织发生病理损伤和炎症反应,还可导致中枢神经细胞的损伤及炎症反应,并且在海马组织出现一定程度的Aβ沉积。此外,乳酸杆菌属（Lactobacillus）、肠鼠杆菌属（Muribaculum）、假单胞菌属（Pseudomonas）等可能是基于肠道菌群治疗阿尔茨海默病药物研发的潜在靶点菌群。
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