托匹司他是一种新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂,对还原型和氧化型的黄嘌呤氧化酶均有突出的抑制作用,能够有效降低尿酸水平。其安全性强,不会引起心血管系统的不良反应。因此,托匹司他具有相当好的社会效益和市场潜力。本论文在已有研究的基础上,通过对托匹司他已报道的合成工艺进行对比分析,选择以异烟酸甲酯为起始物料,经过氧化、上氰基、肼解、偶联、关环五步反应合成托匹司他原料药。以该合成路线为基础,对反应温度、反应时间、后处理及精制方法等进行了工艺优化,形成了适合于规模化生产的托匹司他合成工艺。该工艺的起始物料质量稳定,价格低廉;反应条件温和,操作简便,重现性好,收率高;所得的托匹司他原料药具有更好的质量与外观。在该工艺过程中,通过对最后的关环反应进行深入的理论分析,创新性地对关环反应的中间体N-(亚胺基(4-吡啶基)甲基)-2-氰基异烟酸酰肼进行了分离纯化,从而保证了以较高的收率得到高质量的托匹司他原料药,使得原料药精制变得更加简便。按照该工艺路线得到的原料药纯度大于99.9%,单杂小于0.06%,总杂小于0.07%,完全符合原料药对纯度的要求。根据托匹司他的合成工艺及可能的降解途径,设计并合成了9个参比杂质,对托匹司他合成过程的中间体和原料药的质量研究提供了帮助。