【摘 要】
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近年来,纳米技术已经被广泛应用于生物医学领域。纳米材料因其功能多样、制备简便和性能稳定而备受大众青睐,不断开发新型纳米材料用于生物医学领域具有重要意义。其中在肿瘤的诊断与治疗中,纳米材料为肿瘤的精确诊断和高效治疗提供了有力工具。随着纳米材料的发展,基于氧族元素的纳米材料被广泛应用于肿瘤的诊疗中,然而,在肿瘤诊疗方面碲的研究与应用较少。基于此,本论文通过水热和原位矿化等方法合成碲纳米棒(Te NRs
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近年来,纳米技术已经被广泛应用于生物医学领域。纳米材料因其功能多样、制备简便和性能稳定而备受大众青睐,不断开发新型纳米材料用于生物医学领域具有重要意义。其中在肿瘤的诊断与治疗中,纳米材料为肿瘤的精确诊断和高效治疗提供了有力工具。随着纳米材料的发展,基于氧族元素的纳米材料被广泛应用于肿瘤的诊疗中,然而,在肿瘤诊疗方面碲的研究与应用较少。基于此,本论文通过水热和原位矿化等方法合成碲纳米棒(Te NRs),并基于Te NRs构建了一系列诊疗一体化纳米平台用于肿瘤的多模式成像及联合治疗研究,主要研究内容如下:(1)原位合成了基于基因工程多肽的Te NRs用于肿瘤的光热和声动力联合治疗。通过基因工程技术设计了三嵌段多肽PC10ARGD。PC10ARGD包含两个卷曲-卷曲结构域P和A,一个无规卷曲结构域C10和靶向序列RGD。PC10ARGD在低浓度下能形成纳米水凝胶颗粒。利用PC10ARGD作为配体和空间限制的纳米反应器,在其原位矿化合成了尺寸均一、生物相容性高的基因工程多肽修饰的碲纳米棒(P-Te NRs)。P-Te NRs在水、PBS和细胞培养液等介质中具有良好的稳定性。在808 nm激光照射下,P-Te NRs表现出优异的光热转换性能,其光热转换效率(38.9%)高于常见的一些纳米材料,例如硫化铜纳米颗粒(28.8%),金纳米棒(22%)。P-Te NRs具有良好的光热稳定性。此外,在超声波激发下,P-Te NRs可有效产生活性氧物质。体外抗肿瘤实验结果表明,4T1细胞采用P-Te NRs孵育4小时后,在激光和超声波刺激下,细胞存活率降低至12.4%,显著低于采用单一光热(55%)或声动力(58%)处理的疗法。活体的抗肿瘤实验结果也表明P-Te NRs对4T1肿瘤具有良好的光热和声动力联合治疗效果。这些结果表明P-Te NRs能够作为一种光热和声动力联合治疗的纳米平台用于肿瘤的协同治疗。(2)尽管前期工作已经合成了可用于肿瘤治疗的碲纳米材料,但材料缺乏成像引导以及靶向能力势必会限制其应用。因此,本章中构建了一种癌细胞膜伪装的硫化银量子点(Ag2S QDs)和无机纳米前药Te NRs仿生复合纳米探针用于肿瘤的荧光成像和光热/化疗协同治疗。Ag2S QDs具有近红外二区荧光成像能力和光热转换能力,其荧光发射波长(~1050 nm)位于Te NRs的吸收波长范围内(200~1300 nm)。原位合成的Te NRs和Ag2S QDs被同时装载在PC10ARGD纳米胶中,Ag2S QDs的荧光能够被Te NRs通过荧光共振能量转移(FRET)方式猝灭。癌细胞膜赋予了纳米探针同源靶向能力和免疫逃逸能力,并且改善了探针的生物相容性。复合纳米探针静脉注射后能特异性靶向至肿瘤部位,复合探针中的Te NRs被肿瘤部位高水平H2O2溶解产生毒性离子Te O66-,可作为化疗药物。同时,Ag2S QDs的荧光被点亮,用于荧光成像引导的肿瘤光热治疗。实验结果表明,化疗降低了线粒体的活性,使细胞内ATP含量下降,促进了Ag2S QDs的温和光热治疗效果。光热治疗引起的肿瘤部位温度升高反过来加速了Te NRs的分解,实现了肿瘤的化疗和光热协同治疗。温和的光热治疗和化疗协同作用降低了药物使用剂量及减少了对正常细胞和组织的毒副作用。这种肿瘤微环境刺激响应型的多功能纳米探针为二区荧光成像引导的肿瘤协同治疗提供了新的策略。(3)研究表明光热治疗引起的慢性炎症将阻碍光热治疗效果,促进肿瘤复发。将碲纳米材料内在的抗氧化性用于缓解光热治疗引起的炎症状态是对碲在抗肿瘤中应用的进一步开发。因此,本章设计和合成了一种具有高光热转换效率和抗炎能力的铂碲二元异质结纳米棒用于光声成像引导的肿瘤光热治疗和炎症消除。该纳米探针的光热转换效率高达51.84%,显著高于单一的铂和碲纳米材料(~30%)。高的光热转换效率归因于组成该纳米探针的金属和半导体所具有的局域表面等离子体共振效应(LSPR)和增加的电子传递途径。体外实验表明,该纳米探针内在的抗氧化能力可有效消除炎症相关因子(TNF-α,IL-6和IL-1β)和ROS。癌细胞膜的包裹赋予了铂碲纳米探针良好的生物相容性和同源靶向能力。将探针静脉注射到4T1荷瘤小鼠8小时后,肿瘤部位光声信号明显增强,这为肿瘤的精确治疗提供了强有力的保证。体内实验结果表明,在执行一次808 nm激光照射8 min后,能有效抑制肿瘤生长,减缓了肿瘤部位由过高热导致的炎症反应,改善了光热治疗效果和降低了肿瘤复发率。这种由金属和半导体构成的纳米异质结为更加安全和有效的肿瘤光热治疗提供了新的模式。综上所述,本工作探究了一系列基于Te NRs的多功能纳米材料,并成功应用于成像引导的肿瘤治疗,为碲纳米材料在肿瘤的诊疗中提供了有力依据。
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