论文部分内容阅读
黑斑息肉综合征（Peutz-Jeghers Syndrome，PJS OMIM175200)是一种罕见的常染色体显性遗传性家族性疾病，亦是一种肿瘤易感综合征，以皮肤黏膜存在黑色素沉着斑点、消化道多发性息肉和非消化道存在多发性息肉为特征，并有多种癌包括消化道癌和非消化道癌发生率增高。目前的研究已经证明抑癌基因STK11/LKB1(serine/threonine kinase11in19p13.3)的胚系突变是大部分PJS患者的致病基因。STK11基因的多种突变类型都与PJS致病相关，但具体涉及的生物信号通路还未明确，所以STK11在PJS的发病机制目前尚有待进一步研究。同时，前期的文献也指出有相当一部分PJS患者的STK11基因并未发生突变，这意味PJS可能具有遗传异质性，即除了STK11,可能还存在其它致病基因，并有文献报道了一些候选基因、基因座如1p31-32，6q25，6p11-cen，19q13.4。为了寻找和定位PJS相关致病基因突变，我们选择了一个两代人中国人PJS家系（包括父，子，女三个患者和母亲一个健康对照）对其进行全基因外显子组测序以筛查候选的致病基因突变，然后对这些候选基因突变利用Sanger测序进行验证以排除外显子组测序的假阳性结果。至此，一共获得了8个蛋白编码基因突变（包括STK11最新的基因突变）和4个pre-microRNAs突变。进而，应用SIFT分析软件对这8个蛋白编码基因突变进行分析，预测突变是否将影响相应蛋白功能。结果，发现有7个蛋白编码基因突变被预测为将出现蛋白功能改变。尤其是STK11基因，此次发现的位于2号外显子的单碱基插入突变（C.341-342T），将导致读码框框移突变(p.V114fs)是最新的STK11基因突变类型，之前从未被报道过。我们的研究提供了一个全基因外显子组水平的PJS遗传异质性的观察。我们的发现拓展了STK11基因的突变谱并找到了几个新的PJS候选致病基因。