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随着组合化学和高通量筛选的发展，合理药物设计对于新化学实体的来源产生了巨大影响。但是目前40-70％新化学实体属于（Biopharmaceutical Classification System，BCS）ClassⅡ，存在着低溶解度和高透膜性的问题。较低的水溶性不仅会影响到药物活性，甚至产生耐药性等不良反应。因此改善药物水溶性，提高药物生物活性以及生物利用度，对新药研发具有重要意义。本课题组合成了萘酰亚胺类抗肿瘤药物R16和1-O-1H-非那烯类药物C11，在细胞水平测试中表现出优异的活性，但是由于自身溶解度较低，限制了其在体内药效。本论文通过三种方法分别对其进行改善: 1.开环葫芦脲药物载体:基于开环葫芦脲具有水溶性好、低自聚、解离药物速度快等优点，通过载体包合作用，形成药物载体复合物，改善药物先导的水溶性。实验结果表明:在PBS缓冲液中，100 mM开环葫芦脲分别包合R16和C11浓度为21.45 mM和1.77 mM，相比于药物的溶解度7.2μM和7.4μM，药物载体复合物的溶解度分别提高3064倍和252倍。体外实验表明:载体对无细胞毒性，药物载体复合物抗肿瘤活性高于母体化合物水溶液和含DMSO的溶液，其平均IC50值分别为2.36μM和2.96μM。通过开环葫芦脲药物载体包合作用，提高了R16和C11的溶解性和生物活性。 2.PEG修饰:基于PEG修饰药物具有安全、无毒、生物相容好等特点，我们在萘酰亚胺类及1-O-1H-非那烯类药物母核上，引入单甲氧基氨基聚乙二醇2000，设计合成了化合物P1和P2。实验结果表明:PEG修饰的化合物P1，在PBS中溶解度为294 mg/mL，P2化合物溶解度为33 mg/mL。体外抗肿瘤活性实验表明:P1和P2两类化合物对A549细胞显示出较低的抗肿瘤活性，可能是由于PEG大分子结构影响化合物与靶点作用，导致活性下降。 3.糖衍生物修饰:基于糖类具有生物相容性好，安全无毒，靶向性，共价连接药物后能提高药物溶解性和生物活性的优势，我们在萘酰亚胺类和1-O-1H-非那烯类药物母核上引入单糖衍生物的结构，设计合成了化合物4-8和4-9。体外抗肿瘤实验表明:两种化合物在100μM对A549、MKN-45和HeLa显示较低的抗肿瘤活性，可能是化合物结构中三氮唑基团导致活性下降。