21世纪器官移植技术的不断进步,目前已成为治疗终末期器官衰竭唯一有效的方法。但器官短缺一直以来都是全球移植界面临的最大考验,近年来在国内推行了心脏死亡器官捐献(donation after cardiac death, DCD),并成为中国移植器官捐献的发展方向。血流动力学目标导向管理通过确定导向目标,选择合适的血流动力学监测指标,为达到氧的供需平衡这个血流动力学管理的终极目标作出准确的诊断和处理。在血流动力学优化管理过程中我们优先解决选择何种监测手段才能够给我们提供关于病人的正确信息、这些信息是否及时可靠、如何帮助我们决策和治疗。对于低危手术,监测无创NIBP、CVP、HR等即可基本满足临床需要,而对于肝移植这种高危手术,上述监测已远远不够,因此我们选择了PICCO2作为血流动力学监测的手段。但是再精确的监测手段都不能改善预后,除非能够选择正确的治疗手段,所以我们通过PICCO2的监测来优化麻醉诱导方案。肝移植过程中血流动力学剧烈波动、器官的缺血再灌注损伤、大量出血、凝血机制的变化等均会导致移植器官的损害,甚至出现移植失败的结局。DCD供肝获取前必然要经历一段低灌注甚至无灌注时期,这期间血流减少和氧缺乏直接导致细胞内发生一系列的病理生理改变。为了尽量减少这种低灌注对供体器官的影响,我们在器官获取过程中应用到了体外膜肺氧合(ECMO)。ECMO临床上主要用于呼吸功能不全和心脏功能不全的支持,可以使心肺得到充分休息,有效地改善低氧血症,改善器官血液灌注,为器官功能的恢复赢得时间。然而ECMO毕竟是体外循环的一种形式,具有一定的适应症。ECMO在缩短热缺血时间的同时,由于其对供体的非生理干预、病理生理变化,会出现各种并发症。本研究希望通过一系列ECMO支持下DCD供肝的器官移植麻醉与血流动力学目标导向管理的临床研究,探讨该类肝移植患者围术期病理生理的一些变化趋势以及如何及早对移植效果进行评估提供参考。第一部分：DCD供体肝移植麻醉诱导血流动力学目标导向管理研究的目的麻醉诱导气管插管时,机体也会表现强烈的反应,对于危重患者,其脆弱的心血管系统功能易受刺激而发生波动。有了血流动力学目标导向管理之后,我们可以在动态监测的基础上准确分析影响这些目标的血流动力学参数,并作出及时的诊断以及处理。本研究希望通过ECMO支持下DCD供肝的器官移植麻醉与血流动力学目标导向管理的系列临床研究,探讨该类肝移植患者围术期病理生理的一些变化趋势以及如何及早对移植效果进行评估,如何优化麻醉诱导方案和血流动力学管理,为早期发现、早期预防肝移植围术期的一些并发症提供参考。资料与方法采用双盲对照法分析24例DCD供体肝移植患者(原发性肝癌10例,肝炎后肝硬化12例,急性肝衰竭2例),连接Narcotrend麻醉深度监护仪监测麻醉深度。麻醉诱导前先局部麻醉下股动脉置入PiCCO管,并与PiCCO2监测仪连接,监测有创动脉压、中心静脉压、心率、连续心脏指数、外周血管阻力指数、全心射血分数、血管外肺水容量等。按麻醉诱导方法和药物不同分为两组：DP组将诱导前先泵注0.5μg/kg负荷剂量(10min内泵完),随之改为0.5μg/kg/h持续泵注30min;异丙酚和瑞芬太尼采用TCI(费森尤斯)模式静脉泵注,设定其效应室浓度分别为3.0μg/ml和3.0ng/ml,随后静脉注射顺式阿曲库铵0.15mg/kg; NS组：患者静息5min后开始泵注等量的生理盐水(10min内泵完),随之改为相同剂量持续泵注30min;麻醉诱导方式同DP组。于Dex预先给药前(T0)、Dex负荷剂量即刻(T1),异丙酚和瑞芬太尼达到效应室浓度时(T2),气管插管即刻(T3),气管插管后lmin(T4)、 3min(T5)、5min(T6)各个时点记录MAP、HR、PCCI、SVRI、GEF、EVLW、CVP和NI。本研究采用IBM SPSS20.0统计软件进行统计分析。所有数据采用均值与标准差(x±s)表示,临床资料的均衡性检验计数资料用χ2检验,计量资料用两独立样本t检验。不同时间点测得的各项指标采用重复测量的方差分析。以P<0.05为差异有统计学意义。结果Dex预先给药前(T0)DP组和NS组间MAP、HR、PCCI、EVLW、SVRI、 CVP无显著差异(P>0.05)。DP组内,T1时间点与TO时间比较,SVR、HR、ELVW、NI有显著差异(P<0.05)；T2时间点与T0时间点PCCI比较差异有统计学意义(P=0.008),但是GEF变化无统计学差异。DP组内T1-T6时间点ELVW与TO时间点比较差异有统计学意义(P<0.05)。NS组内,T2时间点与T0时间点比较,MAP、HR、SVRI、PCCI和GEF都有显著性差异(P<0.05)；气管插管即刻(T3)时MAP、HR、SVPI、PCCI、NI比较差异有统计学意义(P<0.05)。与NS组相比,DP组SVRI在T1时差异有统计学意义(t=2.160, P=0.042), HR(t=-4.160, P<0.001)和ELVW(t=-2.628, P=0.015)在T1时间点两组比较也有显著性差异；MAP、SVRI、PCCI、GEF值在T2时间点差异有统计学意义(P<0.05), MAP、HR、NI值在T3、T4比较有显著性差异(P<0.05)。两组EVLW不同时间点比较差异有统计学意义,DP组(F=3.468,P=0.043),呈逐渐下降趋势；NS组(F=2.111,P=0.137),并呈逐渐上升趋势。T1-T6时间点DP组与NS组EVLW比较均有显著性差异,T1时间点(t=-2.628,P=0.015)、T2时间点(t=--3.543,P=0.002)、T3时间点(t=-4.776,P<0.001)、T4时间点(t=-3.604,P=0.002)、T5时间点(t=-3.937,P=0.001)、T6时间点(t=-4.347,P<0.001)。讨论维持同样的异丙酚-瑞芬太尼靶控诱导浓度,维持同样的麻醉深度,使用Dex以0.5μg/kg的负荷剂量用于原位肝移植患者全身麻醉诱导,非但不会出现血流动力学波动的加重,反而还有助于GDT的目标实现。不仅可以有效的抑制插管应激反应,而且能维持异丙酚-瑞芬太尼全麻诱导期间血压、心排血量和外周血管阻力的平稳,降低血管外肺水,维持全心射血分数,对心肺有一定的保护作用。因此,通过目标导向治疗血流动力学监测,为我们制定更好的麻醉诱导方案提供了最直接的参考。第二部分：原位肝移植术Narcotrend指数变化与早期肝功能恢复的关系研究的目的肝移植效果如何主要取决于移植肝血液循环建立之后能否尽快恢复功能状态,常用的肝功能监测方法有经皮移植肝穿刺活检、术中肝功能生化指标监测等,上述方法存在有创、疼痛、出血、感染、胆瘘的风险,易受出血、输液等因素的干扰。MELD分级所采用的指标如血清肌酐、胆红素、INR等,容易受非肝病因素的影响,这将直接影响肝病真实病情的判断。ICG(靛氰绿或吲哚氰绿)试验可以反映肝脏的血流情况和肝细胞的离子分泌功能,但结果受肝脏血流的影响很大,并不适合所有患者。近些年来我们科在肝移植手术中应用Narcotrend分级监测,用于指导麻醉、减少麻药耗量、缩短恢复时间方面取得了显著的临床效果。在监测的过程中我们发现：新肝期血管开放后,维持无肝期麻醉深度所需要的麻醉药物浓度可以继续维持一个较低的水平,随着时间的延长,NI值逐渐增加,当达到一个预定值时,我们才需要提高麻醉药物的靶控浓度以加深麻醉,我们把从新肝开放到开始加深麻醉深度这段时间进行了记录,发现不同的病人这个时间值变化幅度差异很大。本研究通过研究比较肝移植围术期肝功能早期恢复指标的变化,从而探讨NI值监测的意义。资料与方法38例ASA分级Ⅱ～Ⅲ级终末期肝病患者拟行DCD供体肝移植术,气管插管全麻,维持采用全凭静脉靶控输注：异丙酚靶控血浆浓度3.0～4.5μg/ml、瑞芬太尼3.0～4.0μg/mll。患者入手术室后常规接Narcotrend麻醉深度监测仪,术中维持NI数值在D2-E1阶段(20-46),酌情使用血管活性药物维持血流动力学稳定。门静脉开放时NI值为基础值,开放后异丙酚-瑞芬太尼静脉靶控浓度维持不变,当NI值比基础值升高超过20时,记录所须时间(S)并加深麻醉。同时记录受者“体重(kg)、年龄(岁)、术中出血量(m1)、术中尿量(m1)、术后第二天的监测指标(INR、TBIL、ALT、AST和CRE)、ICU时间(天)、住院时间(天)、ECMO运行(mmin)、无肝期时间(min)、冷缺血时间(mmin)和时间S(min)。本研究采用IBM SPSS20.0统计软件进行统计分析。所有数据采用均值±标准差(x±s)表示,对于满足双变量正态性检验的变量采用Pearson相关性检验,对于不满足双变量正态性检验的变量采用Spearman相关性检验。以P<0.05为差异有统计学意义。结果为了进一步探讨各要素与S之间是否存在线性回归关系,我们首先选取主要要素设立8个回归模型,逐一加入相关要素进行回归,探讨S与相关要素之间是否存在一定的线性回归关系,如表2-3所示；然后我们将所有要素纳入回归模型,探讨全部要素与S之间的线性回归关系。结果表明：在95%的置信区间下,显著性为0.05。在以上回归模型中,只有模型1(时间S与AST)是显著的其余均不显著。所有回归模型的方差分析表明：所有回归模型的T检验概率P值都小于0.05,可以认为上述模型的回归系数是有意义的。所有要素与S进行回归结果：在置信区间为95%,显著性为0.05的条件下,该回归模型的回归系数R并不具有显著意义。回归模型方差分析结果表明：该模型并不存在显著的回归关系。全要素主效应回归模型可以看出,该模型与S存在唯一有显著相关关系的变量就AST(在控制其它变量的情况下,t值为2.673,显著性水平为0.014,回归系数为0.518)。结合以上分析,在以上模型中,只有回归模型1具有显著性。因此,我们认为回归模型1较能说明对S的影响因素。模型1可以描述为：S=72.497***+0.558***AST R方=.312,sig.=.000T(20.975 4.036)讨论本研究发现,无肝期前后监测血清肝酶学指标往往无法真实反映受体肝脏功能恢复状况,原因可能是肝脏手术创伤大、出血多,术中容量置换频繁,血清酶谱测量已失去客观性,甚至术中会出现肝功能“好转”的假象。NI值变化趋势监测简单、量化,很适用于临床,我们不仅可以用它指导麻醉药物的选择、麻醉深度的调控,还能帮助我们从侧面了解DCD供肝早期恢复状况。而且相对于肝肾功能等生化指标,NI值的波动不受到外来因素的影响。NI其标准值的确定、与其他监测指标如肝细胞功能学检查之间相关性尚待进一步研究。术中新肝开放后时间S的长短,与术后第二天肝功能指标有明显的相关性,尤其是AST值,我们可以通过监测时间S来估计DCD供肝的恢复情况。在供肝的冷缺血这段时间,我们无法得知肝脏情况,因此时间S能在最早时间给我们提供一个参考指标。当时间S值明显延长时,说明新肝血流恢复后,肝脏功能受到抑制,肝脏无法正常发挥功能。这种抑制可能来自供体或供体器官获取过程中,也可能来自于受体肝移植过程中,应尽早寻找应对措施。麻醉药物的使用要慎重,必要的话早期可以考虑人工肝替代治疗,为DCD供肝功能恢复赢得时间。当然,我们并不是说术中监测了时间S值就可以不用监测肝功能及其其他指标了。在新肝开放后的初期(3小时之内)我们很难找到一种简单、无创的监测手段来预测肝功能恢复情况。临床的生化监测虽然很重要,但是其测量值容易受到大量出血、输液的因素的影响。监测时间S值为DCD供体肝移植围术期临床监测提供了一种新的思路。本研究发现ECMO与ALT之间呈正相关,这说明ECMO时间的长短对DCD移植肝的功能还是有影响的。另外,凝血功能出现异常的患者会延长ICU住院时间和出院时间,这与临床观察相符。本研究还发现术中出血与术后的肾功能存在一定的关系。当出血量增加时,必然带来容量的波动,肾组织内灌注压差降低,引起肾小球滤过率下降。术后三天的肌酐水平较术前都有明显增加,这说明术后肾功能损伤是比较重的。有些患者术后血肌酐超过了133μmol/L的急性肾功能衰竭的诊断标准,术后第一天发生率为2.6%,到术后第二天ARF发生率上升为为31.6%,说明术后第二天是术后早期肌酐变化最为明显时期。相关分析结果来看,术后的肌酐浓度变化与术前还是有很强的相关性,尤其是术后第一天,这说明DCD供体肝移植患者术前肾功能状况对于术后肾功能损伤的发生率有很重要的影响。本研究结果显示：DCD供肝冷缺血时间、无肝期时间与术后肝肾功能关系无统计学差异。这可能因为随着ECMO在DCD器官获取中的应用、手术流程的进一步优化,冷缺血时间相比以前大为缩短,而且DCD器官往往取自于本省,其距离产生的时间成本大为减少,这也大大减少了器官等候时间。我们中心DCD供肝冷缺血时间(包括无肝期时间)基本上控制在5小时以内,一般是3-4小时。这样在最大限度上减少供肝冷缺血对肝窦内皮细胞、肝实质细胞的损害,降低了IPGF和PGNF产生率。我们的研究再次证实了限制缺血时间的重要性。第三部分：ECMO支持下DCD供体肝移植术后各项指标的监测研究的目的肝移植患者术后在ICU治疗的时间一般在2-5天,其中前三天最为重要。通过对这三天受体和供肝恢复的情况的判读,我们可以了解手术的效果和将来的预后,也决定了下一步患者是继续在重症监护室治疗还是回到普通病房。因此我们选择肝功能、肾功能、凝血功能等几项关键指标进行三天的动态监测,希望了解其中的规律。资料与方法38例ASA分级Ⅱ～Ⅲ级终末期肝病患者拟行DCD供体肝移植术,术前心肺功能基本正常,其中肝癌21例,肝硬化17例。所有患者气管插管全麻,麻醉维持选择全凭静脉靶控输注,术中根据手术阶段调控麻醉深度。所有患者于术前(T0)、术后24h(T1)、48h(T2)、72h(T3)时间点采集静脉血2m1,离心后用于各项指标的检测INR、AST、LT、TBIL和Cre。本研究采用IBM SPSS20.0统计软件进行统计分析。所有数据采用均值与标准差(x±s)表示,采用用重复测量的方差分析。对于满足双变量正态性检验的变量采用Pearson相关性检验,对于不满足双变量正态性检验的变量采用Spearman相关性检验。以P<0.05为差异有统计学意义。结果AST指标不同时间点测量有统计学差异(F=15.817,P<0.001),相对于术前AST,术后第一天、第二天、第三天比较差异有统计学意义(P<0.05),术后三天的AST比较则不存在显著差异。ALT指标不同时间点测量有统计学差异(F=8.705,P<0.001),相对于术前ALT,术后第一天、第二天、第三天比较差异有统计学意义(P<0.05),术后三天的ALT比较则不存在显著差异。CRE指标不同时间点测量有统计学差异(F=22.105,P<0.001),与术前CRE值比较,术后第一天、第二天、第三天比较都有显著性差异(P<0.05),术后CRE显著增加；CRE值术后第二天、第三天与第一天比有显著性差异(P<0.05)。当P<0.05时拒绝原假设。表明术前与术后1天的INR值具有一定的相关关系(r=0.666,P<0.001)。术后三天与术后第一天具有相关关系(r=0.341,P=0.036)。术后三天与术后第二天具有相关关系(r=0.734,P<0.001)。其余数据不存在相关关系。TBIL成对检验所有结果显著性指标都小于0.01,因此,术前术后TBIL的值之间存在相关关系。AST术后第一天与术后第二天(r=0.619,P<0.001)、术后第二天与术后第三天之间存在相关关系(r=0.618,P<0.001)。术后第三天与术后第二天ALT值之间存在相关关系(r=0.363,P=0.025)。术后第一天CRE与术前存在相关关系(r=0.473,P=0.003)；术后三天CRE之间都存在相关关系。结论DCD供体肝移植术后凝血功能相比术前有明显的变化,术后处于一个低凝状态,凝血因子缺乏、纤溶亢进。术后第三天凝血状态开始慢慢好转。另外,术后的凝血状态与术前有明显的相关性,说明术前凝血状态纠正的好坏与否也影响到术后的凝血恢复情况。术后肝功能状况也出现明显的改变,无论TBIL还是ALT、AST都较术前明显增加,冷热缺血损伤、手术麻醉、再灌注损伤、多脏器恢复情况都对新肝产生很大的影响。但肝功能总体趋势是在慢慢恢复,尤其是术后第二天,围术期疾病发展的自然进程和人为的器官保护措施发挥作用都可能开始体现。肝移植术后急性肾功能不全是多因素作用的结果,涉及到术前、术中、术后多方面的问题,主要为肾前性及肾性。因此在进入肝移植患者术前就要开始肾功能的调整,术中要严密进行肌酐、尿量的的监测。