药物与靶点互作机制研究在药物的研发过程中发挥着至关重要的作用。研究药物与靶点间的互作机制不仅对揭示生物学本质具有重要的意义,而且能够提高新型高效药物先导结构的合理设计能力及筛选研究的速度和准确度。本论文借助分子模拟和化学信息学的方法从单分子与单靶点到多分子与多靶点的不同层次针对药物和靶点的互作机制开展了系统性研究。主要包括:(1)为从单分子与单靶点层面研究药物与靶点之间的互作机制,本研究以辣椒素受体拮抗剂为例,使用三维定量构效关系构建了结构-活性数学模型,并以这种数学模型来指导药物设计;利用分子对接技术分析药物与靶点之间的相互作用且较精确地预测了药物与靶点的结合模式,并采用分子动力学模拟研究药物与靶点相互作用的动力学过程。对药物与靶点之间的互作机制进行了分子层面的理论研究,为基于结构的药物设计提供了有效的方法。(2)为从单分子与单靶点层面提高构建分子模型的效率和预测能力,本研究将遗传算法应用于三维定量构效关系模型的建立上,并使用随机分割方法和神经网络构建相应模型以验证遗传算法所构建模型的合理性。结果表明遗传算法使得三维定量构效关系的建模更为高效,因而在药物设计中能帮助研发者更加快速地设计出全新的、高活性的药物分子。(3)为从多分子与多靶点层面进一步研究药物与靶点之间的互作机制,本研究以雷公藤和马钱子两味中药治疗类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)为例,首先构建该两味药物数据库;然后利用ADME筛选出复杂的活性成分;随后对这些活性分子进行靶标预测,获取其潜在的作用靶点;最后,通过构建雷公藤和马钱子的多分子与多靶点相互作用网络,从网络水平阐明其治疗RA的互作机制。总之,对特定疾病设计多成分多靶标组合可完善候选药物的药代和药效学性质,为治疗复杂疾病的研究提供了新的思路。(4)为从更高层面的系统水平研究多分子多靶点药物协同治疗复杂疾病的分子作用机制,本研究利用统计学方法筛选出除马钱子和雷公藤外能治疗RA的中药,包括白芍、当归、独活、附子、桂枝、黄芪和知母,以这七味中药组成的复方治疗RA为例,构建完整的分子数据库、药物-靶点网络、药物-靶点-功能网络、药物-靶点-疾病网络和药物-靶点-通路网络,并采用分子动力学模拟分析药物和靶点的结合模式以及抑制机理;随后基于多尺度对中药复方治疗RA进行完整的网络药理学分析,同时采用体外实验验证了潜在活性化合物与预测得到的靶点相结合,为开发治疗复杂性疾病的新型药物提供理论指导。