【摘 要】
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目的:清热解毒、息风止痉是熊胆的主要功效,熊胆治疗惊厥已有几千年的历史。熊胆主要依靠引流熊胆汁获得,但这种引流熊胆的方法存在伦理问题。本课题旨在观察体外培育熊胆粉（cultured bear bile powder,CBBP）对热性惊厥模型大鼠和戊四氮致惊厥模型小鼠的影响,并探讨其抗热性惊厥的作用机制,从而为CBBP替代熊胆粉（natural bear bile powder,NBBP）提供依据,
【基金项目】
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国家“十二五”重大新药创制专项（ZX093013606-007）; 上海中民药大学研究牛创新创业能力培养项目（Y2019085）
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目的:清热解毒、息风止痉是熊胆的主要功效,熊胆治疗惊厥已有几千年的历史。熊胆主要依靠引流熊胆汁获得,但这种引流熊胆的方法存在伦理问题。本课题旨在观察体外培育熊胆粉（cultured bear bile powder,CBBP）对热性惊厥模型大鼠和戊四氮致惊厥模型小鼠的影响,并探讨其抗热性惊厥的作用机制,从而为CBBP替代熊胆粉（natural bear bile powder,NBBP）提供依据,也为CBBP的进一步开发和利用提供基础。方法:（1）采用热水浴诱导的大鼠热性惊厥模型,观察CBBP和NBBP（0.42 g/kg、0.83 g/kg、1.67 g/kg）的抗热性惊厥作用;采用戊四氮诱导的小鼠惊厥模型,观察CBBP和NBBP（0.625 g/kg、1.25 g/kg、2.5 g/kg）的抗药物所致惊厥作用;光镜下观察CBBP和NBBP对模型动物海马组织病理学的影响;比较CBBP和NBBP的抗惊厥作用。（2）采用超高效液相色谱-质谱技术（UPLC-MS/MS）法测定热性惊厥模型动物给药CBBP和NBBP后大鼠血清、脑组织中熊胆粉主要成分牛磺熊去氧胆酸（tauroursodeoxycholic acid,TUDCA）、牛磺鹅去氧胆酸（taurochenodeoxycholic acid,TCDCA）、熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid,UDCA）和鹅去氧胆酸（chenodeoxycholic acid,CDCA）的浓度;（3）采用LC-MS/MS法测定热性惊厥模型动物给药CBBP后大鼠脑组织中牛磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、多巴胺、去甲肾上腺素、γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid,GABA）、乙酰胆碱和5-羟色胺的水平;采用免疫组化、Western Blot、Real-time PCR方法检测CBBP对热性惊厥模型实验中大鼠海马中的胆汁酸通路相关的核受体、神经递质受体及上游神经营养因子、以及炎症通路相关因子的蛋白和基因表达的影响。结果:（1）在大鼠热性惊厥模型中,CBBP和NBBP高剂量组（1.67 g/kg）均能显著降低热性惊厥发生率、延长惊厥潜伏期,明显改善热性惊厥大鼠的海马组织形态学变化;在戊四氮诱导的小鼠惊厥模型中,CBBP和NBBP中、高剂量组（1.25g/kg、2.5 g/kg）均能显著降低戊四氮所致惊厥的发生率、延长惊厥潜伏期,明显改善惊厥小鼠的海马组织形态学变化;二者在同一剂量组的影响相近。（2）给药CBBP和NBBP后,热性惊厥大鼠血清和脑组织中TUDCA、TCDCA、UDCA和CDCA水平显著升高。（3）LC-MS/MS定量分析显示,CBBP能显著升高热性惊厥大鼠脑组织中GABA水平;免疫组化、RT-PCR和Western Blot实验发现,CBBP可上调海马内法尼醇X受体（Farnesoid X receptor,FXR）的m RNA和蛋白表达,抑制脑源性神经营养因子及其受体Trk B的表达,上调GABAA型受体表达;此外,CBBP可显著下调热性惊厥大鼠海马内胶质纤维酸性蛋白水平,抑制NF-κB介导的炎症通路。结论:CBBP具有抗大鼠热性惊厥和戊四氮诱导的小鼠惊厥作用,其抗惊厥作用与NBBP相似;CBBP抗热性惊厥的作用机制可能与其诱导FXR表达、增强了抑制性的神经递质系统功能及抑制了炎症通路有关。
其他文献
[目的]熊胆粉（Bear bile powder,BBP）为黑熊属或熊属动物黑熊及棕熊经胆囊引流术后的胆汁干燥品,是国家卫生部批准的中药。近年来,包括我们前期试验的诸多研究结果表明,熊胆粉具有抗癌,抗氧化,抗炎等作用[1,2]。但是,它的有效抗病剂量是否有毒性作用尚未研究。本研究旨在确认熊胆粉的抗癌有效剂量（200 mg/kg）的毒性作用的基础上,为安全性评价提供科学依据。[方法]6周龄SPF级的
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