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ErbB2作为细胞表面膜受体与其它EGFR家族成员形成异源二聚体而发挥作用。最近的研究报道ErbB2可定位于细胞核，并作为转录因了调控某些基因的转录。对于ErbB2分子能否入核一直存有争议。本研究第一部分将全长ErbB2融合于GFP N端，发现全长ErbB2在过表达的情况下不入核。病毒蛋白PF-8的NLS亦不能有效驱动ErbB2全长分子的核转位，表明ErbB2分子的固有特性使其更倾向定位于胞膜。对ErbB2的氨基酸序列分析发现，ErbB2 ICD N端含有一个假定的NLS。通过构建不同形式的ErbB2突变体，采用间接免疫荧光及激光共聚焦显微镜术观察到，ErbB2 ICD具有显著的入核倾向，去除此NLS虽然不能完全阻断ErbB2 ICD的核定位，但对其入核可产生较明显的干扰作用。进一步研究发现，ErbB2 ICD分子内蕴藏决定其细胞内定位的重要信息，在不同种属EGFR家族成员中897位精氨酸具有高度的保守性，含有896RRR898三联精氨酸的序列（残基721-970）与ErbB2胞质内定位相关。虽然ErbB2的核定位已在肿瘤组织中被检测到，但在培养的肿瘤细胞中，ErbB2入核一直未被广泛认同。肿瘤微环境对于肿瘤的发生、发展具有至关重要的意义，特别是间质细胞与肿瘤细胞的交互作用直接影响肿瘤细胞的黏附、移动、增殖、分化和侵袭。本研究第二部分模拟体内的肿瘤微环境，将乳腺癌细胞系SKBR3细胞与纤维肉瘤细胞系HT1080共培养，发现两种细胞的共培养能促进HT1080细胞中MMP-2和MMP-9表达乃至激活，而SKBR3细胞与HT1080细胞单独培养均不能产生激活形式的MMP-2和MMP-9。同时，共培养可导致SKBR3细胞形态学的显著变化，细胞由圆形变为不规则形，胞体增大，胞质伸出多个突起，呈现细胞运动的形态。细胞迁移实验显示细胞的迁移能力明显增强，提示肿瘤间质细胞对于肿瘤实质细胞的恶性演进具有至关重要作用。共培养实验及用HT1080细胞培养上清处理SKBR3细胞可导致SKBR3细胞表达的ErbB2 ECD被有效切割，且随处理时间的延长裂解效应更加显著，提示间质细胞及其分泌的蛋白水解酶与乳腺癌细胞释放ErbB2 ECD密切相关。这种酶解作用可被EDTA有效地抑制，佐证了ErbB2 ECD的切割可能与MMP-2和MMP-9的活化有关。进一步模拟肿瘤组织内部因肿瘤细胞快速增殖而造成的缺氧环境，将SKBR3细胞进行缺氧培养12h，我们观察到大量ErbB2蛋白聚集于SKBR3细胞核一侧，并清楚地观察到ErbB2分子沿核的一侧已“渗透”进入胞核内。而单纯缺氧或单独HT1080细胞培养上清处理，均未能观察到ErbB2的核转位，提示闻质细胞与肿瘤细胞的相互作用及肿瘤组织的缺氧微环境是诱导ErbB2核定位的先决条件。总之，本研究通过构建不同ErbB2突变体表达载体并转染细胞，理论上证实ErbB2有入核潜能，进而在肿瘤细胞和间质细胞共培养及缺氧条件下成功诱导了ErbB2的核转位。但是，目前我们尚不能确定发生核定位的ErbB2分子为何种形式。与HT1080细胞共培养或用HT1080细胞培养上清处理及缺氧引起ErbB2入核的内在机制以及ErbB2入核后会引起哪些与肿瘤细胞恶性转化关联的生物学行为亦有待进一步阐明。彻底揭示ErbB2分子入核机制不仅有助于深入理解ErbB2高表达肿瘤的发生、发展，而且可能为临床对症用药及揭示药物的耐药机制提供新的线索。