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LKB1被广泛认为是一个抑癌基因,其胚系突变可导致Peutz-Jeghers syndrome (PJS)综合症,该病症患者多发错构息肉瘤且患癌风险增加,同时,LKB1的体细胞突变也频繁存在于多种类型的恶性肿瘤中。但目前LKB1的抑癌机制仍不清楚。我的研究工作就是探讨LKB1调控染色体稳定性的功能机制,从而试图阐明LKB1抑制癌症发生的作用机制。抑癌基因LKB1是进化上很保守的激酶,能调控多种细胞生命活动,如细胞生长,细胞极性及能量代谢。S TRADα能与LKB1结合而负责其在细胞内的定位和活化,之后磷酸化激活相关底物,如能量代谢调控的核心激酶AMPK。已报道抑制LKB1的功能会导致细胞在有丝分裂期产生多级纺锤体及染色体的不正常排列与分离,但具体的分子机制仍不清楚。另外研究发现LKB1的底物AMPK在有丝分裂期能定位到中心体,中央赤道板及中体上,且这种特殊定位不依赖于LKB1的活性,但AMPK在有丝分裂期的调控功能机制也不清楚。这里我们新发现STRADα-LKB1蛋白复合物在有丝分裂期能定位到动点上,STRADα有微管结合能力且能招募LKB1定位到中心体和动点上。抑制STRADα和LKB1会造成多极纺锤体及染色体排列异常,另外,在动点上稳定表达LKB1导致动点和微管连接异常并伴随滞后染色体产生。而后生化分析发现STRADα-LKB1与MCAK直接相互作用,且LKB1能体外磷酸化MCAK的Ser115位点而抑制MCAK的微管解聚活性。接下来的细胞实验证实STRADα-LKB1调控有丝分裂期纺锤体的动态性可能是通过MCAK介导的。同时研究也表明抑制MCAK活性的LKB1与促进MCAK活化的PLK1激酶在有丝分裂期协同调控MCAK的活性,使之处于动态平衡,以保证纺锤体的正常工作。所以我们的工作首次揭示了STRADα-LKB1-MCAK通路参与有丝分裂调控的全新机制。另外我们也新发现AMPKα-pT172在有丝分裂期能定位到动点上,且受PLK1的调控,但有趣的是体外生化实验显示AMPKα-pT172可能不是PLK1的直接底物。初步研究结果表明AMPKα-pT172的动点定位可能是受PLK1与LKB1和CAMKKβ的协同调节。总之,我们的研究新揭示了蛋白激酶复合物LKB1-AMPK调控染色体稳定性的相关分子机制,为LKB1-AMPK的功能异常导致的癌症发生提供了实验和理论依据。