葡萄糖响应性聚合物纳米载体及蛋白类药物的投递

来源 :南开大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:genglb119
下载到本地 , 更方便阅读
声明 : 本文档内容版权归属内容提供方 , 如果您对本文有版权争议 , 可与客服联系进行内容授权或下架
论文部分内容阅读
糖尿病是一种严重威胁人类健康的疾病,当前主要通过注射胰岛素的方式治疗胰岛素依赖型糖尿病,然而,注射治疗无法根据患者身体的实际生理状况精确控制胰岛素剂量,患者血糖波动紊乱将引起严重的甚至致命的并发症。因此,研究人员期望能够找到一种理想的可以根据血糖浓度的波动自调节控制释放胰岛素的体系,以此来实现对人体血糖浓度的实时控制。大量研究工作证实了刺激响应型聚合物可被用于构建各种各样的自调节体系,其中,基于苯硼酸的葡萄糖响应性高分子材料由于其在用于治疗糖尿病的胰岛素投递体系中具有潜在应用价值而受到广泛关注。但是,由于苯硼酸及其衍生物的表观pKa约为8.2~8.6,远高于人体的生理pH7.4,因此如何在生理条件下使基于苯硼酸的材料仍然具有显著的葡萄糖响应性是其在实际应用中亟需解决的难题。  本文首先研究了含有苯硼酸的嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚(天冬氨酸-co-天冬酰胺基苯硼酸)(PEG-b-P(Asp-co-AspPBA))和糖聚物聚(天冬氨酸-co-天冬酰胺基葡萄糖)(P(Asp-co-AspAGA))交联得到的葡萄糖响应性复合胶束体系。通过PBA/AGA形成环酯制备得到的复合胶束具有诸多优点:胶束的PEG壳层使其能够保持稳定的状态不易聚集;相对亲水的P(Asp-co-AspPBA)/P(Asp-co-AspAGA)胶束核使其能够在生理 pH下对葡萄糖快速响应;PBA/AGA的复合结构有效降低了聚合物的表观pKa使得胶束具有更高的葡萄糖敏感性。利用这种复合胶束在pH7.4及生理血糖水平(2g/L)下实现了对胰岛素的自调节释放,细胞实验结果也表明该复合胶束具有良好的生物相容性。  与胶束体系相比,聚合物囊泡由于具有大的负载容量以及充满水的内部空腔,使得它在负载水溶性物质(如蛋白质)方面具有极大的优越性,是一种非常有应用潜力的纳米载体。在此,我们设计了一种简单的方法,用于构建在生理pH下具有葡萄糖响应性的聚合物囊泡。利用含有苯硼酸的温敏性嵌段共聚物聚(N-异丙基丙烯酰胺)-b-聚(天冬氨酸-co-天冬酰胺基苯硼酸)(PNIPAM-b-P(Asp-co-AspPBA))在PNIPAM的LCST以上自组装形成以PNIPAM为核,P(Asp-co-AspPBA)为壳的核–壳型单胶束。当加入含有氨基葡萄糖的嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚(天冬氨酸-co-天冬酰胺基葡萄糖)(PEG-b-P(Asp-co-AspAGA))后,由于含PBA和AGA的聚合物嵌段之间的交联作用,能够形成核–壳–冠型复合胶束。将该复合胶束在低于PNIPAM的LCST的温度下储存即得到聚合物囊泡,形成的聚合物囊泡具有溶胀的PNIPAM核,交联的P(Asp-co-AspPBA)/P(Asp-co-AspAGA)囊泡膜,以及PEG冠层。利用动态激光光散射(DLS)和透射电子显微镜(TEM)对囊泡的形貌以及相应的葡萄糖响应性进行了表征。由于聚合物囊泡具有亲水的囊泡膜,有利于亲水性物质(如葡萄糖)的穿透,使其在生理pH7.4表现出明显的葡萄糖响应性。以FITC标记的胰岛素(FITC-insulin)为模型蛋白将其包覆在囊泡内,能够实现葡萄糖响应性的胰岛素自调节释放。  类似地,我们利用α-CD/PEG穿套复合体作为模板,在水溶液中制备得到了具有葡萄糖响应性的聚合物囊泡。在含有糖单元的嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚(天冬氨酸-co-天冬酰胺基葡萄糖)(PEG45-b-P(Asp-co-AspAGA))溶液中加入α-CD,由于PEG45与α-CD可穿套生成不溶于水的伪聚轮烷,聚合物能够自组装形成核–壳型单胶束。当向此胶束溶液中加入PEG114-b-P(Asp-co-AspPBA)后,由于AGA和PBA之间形成苯硼酸环酯,使得聚合物中P(Asp-co-AspAGA)和P(Asp-co-AspPBA)嵌段交联,形成以不溶的α-CD/PEG45穿套复合体为核,交联的P(Asp-co-AspAGA)/P(Asp-co-AspPBA)为壳层,PEG114为冠层的核–壳–冠结构复合胶束。升温移除复合胶束中的α-CD后,即可得到以交联的P(Asp-co-AspAGA)/P(Asp-co-AspPBA)为壁,PEG链为内外冠的聚合物囊泡。利用TEM和 DLS对囊泡的形貌以及葡萄糖响应性进行测试。以万古霉素为模型药物将其包覆在囊泡内,实现了糖响应性的药物释放。
其他文献
在木材制造业中风靡一时的胶粘剂是“三醛胶”,即酚醛、脲醛和三聚氰氨-甲醛树脂胶粘剂,这类胶的最大特点是生产成本较低,有一定的耐水性,粘接强度高,即使到现在这三类胶粘剂用量
设计合成阴离子识别受体己成为当今超分子化学热门领域。分光光度法是光学传感体系研究的重要内容之一,该方法所需要的仪器价廉、操作简单,特别是裸眼比色法无需任何仪器即能实
本论文采用过渡金属离子和吡啶取代的功能化氮氧自由基为自旋载体,以四氯邻苯二甲酸、四碘对苯二甲酸、4,5-咪唑二甲酸、4,5-三唑二甲酸为桥联配体,以及2,6-吡啶二甲酸、4-羟基-2,6