类风湿性关节炎(RA)是一种常见的自身免疫性疾病，主要表现为慢性滑膜炎，滑膜增生和纤维化，经久不愈则导致滑膜增厚、血管翳形成、软骨及软骨下骨质破坏，最终导致关节畸形及强直。目前治疗RA的药物主要包括非甾体类抗炎药(如阿司匹林、布洛芬、萘普生等)、免疫抑制药及糖皮质激素等，但上述药物长期使用均会产生明显的毒副作用。因此，寻找高效低毒的RA治疗药物具有重要的理论及实际意义。卡托普利是一种血管紧张素转换酶抑制剂，在多年的临床应用中，卡托普利对各型高血压和心衰显示出良好的治疗效果。近年来国内外偶有临床报道卡托普利治疗类风湿效果满意，但其作用机制尚不清楚，且迄今其抗炎抗风湿作用的实验研究报道极少。本研究利用大鼠佐剂性关节炎动物模型，研究观察卡托普利的抗炎抗风湿作用，测定血清中TNF-α的水平，以探讨其可能的作用机制。同时，考虑到临床风湿性关节炎治疗常常联合用药的情况，还观察了卡托普利与常用抗风湿药物萘普生联合用药对大鼠佐剂关节炎的治疗作用，为临床合理用药提供实验依据。 第一部分不同剂量卡托普利对关节炎的治疗作用及其可能的机制 目的：观察卡托普利的抗炎抗风湿作用，并探讨其可能的作用机制。 方法：右后足跖内注射弗氏完全佐剂，建立大鼠佐剂性关节炎模型，于注射后不同时间用容积测量仪测定大鼠左、右足排水量，致炎前后排水量的差值代表关节的肿胀程度。实验分阴性对照组、卡托普利三个不同剂量治疗组及阳性对照组共5组，治疗各组动物于致炎当天灌胃给药，分别给予卡托普利30mg/kg、100mg/kg、300mg/kg，灌胃容积均为1ml/100g，阴性对照组灌予生理盐水，阳性对照组给予环磷酰胺8mg/kg，腹腔注射，每日一次，各组连续给药21天。实验结束时ELISA法测血清中TNF-α的水平，取右踝关节作组织病理观察。 结果：大鼠佐剂型关节炎的足肿胀表现为2个时相，即早期的急性反应期(1-3天)和迟发的持续反应期(8-21天)。环磷酰胺显著抑制迟发的炎性肿胀，不同剂量的卡托普利对大鼠的继发性足肿胀均有明显的抑制作用，表明卡托普利具有显著的抗炎抗风湿作用。卡托普利降低炎性大鼠血清中TNF-α的水平。关节组织病理观察显示，阴性对照组关节滑膜组织内有大量炎性细胞(主要是淋巴细胞、巨噬细胞)侵润，关节面不完整，关节腔内可见退化脱落的滑膜组织碎片，骨髓腔内可见散在的郎罕氏巨细胞及大量的巨噬细胞。卡托普利治疗组滑膜组织内淋巴细胞、巨噬细胞明显减少，骨髓腔内仅可见少量巨噬细胞，郎罕氏巨细胞消失，且卡托普利100mg/kg和300mg/kg组作用更明显，与环磷酰胺组类似。 结论：卡托普利具有抗炎抗风湿作用，减少TNF-α的产生可能是其作用的基础。 第二部分卡托普利与萘普生联合用药对大鼠佐剂性关节炎的治疗作用 目的：观察卡托普利与常用抗风湿药物萘普生联合用药对大鼠佐剂关节炎的治疗作用，为临床合理用药提供实验依据。 方法：建立大鼠佐剂性关节炎动物模型，用药方法与时间同第一部分。实验分6组：包括阴性对照组、萘普生25mg/kg、萘普生50mg/kg、卡托普利100mg/kg组、萘普生25mg/kg+卡托普利100mg/kg组及萘普生50mg/kg+卡托普利100mg/kg组。观察指标为关节肿胀程度及关节组织病理学改变。 结果：与阴性对照组相比，单独使用萘普生25、50mg/kg及卡托普利100mg/kg均显著减轻迟发的大鼠踝关节肿胀程度，各单独用药组作用无明显差别。联合用药结果显示，萘普生25mg/kg+卡托普利100mg/kg组大鼠关节的肿胀程度反而较各药单独应用时加重，与阴性对照组无明显差别；与阴性对照组相比，萘普生50mg/k+卡托普利100mg/kg组的肿胀度明显减轻，但与二药单独应用组相比无显著差别。 组织病理学检查发现，关节的病理改变与关节炎性肿胀程度相平行，单独使用萘普生25mg/kg、50mg/kg和卡托普利100mg/kg组，以及联合用药萘普生50mg/kg+卡托普利100mg/kg组大鼠踝关节滑膜细胞层增生程度减小，滑膜组织充血水肿好转，关节腔内炎性细胞浸润明显减少以及关节软骨破坏程度减轻等，而萘普生25mg/kg+卡托普利100mg/kg组踝关节切片未见好转。 结论：在大鼠佐剂性关节炎模型，卡托普利与萘普生产生相似的抗炎作用；但二者联合用药并不产生协同作用，甚至作用相互拮抗，提示临床两种药物不宜联合使用。