自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorders,ASDs）是一类常见的神经发育紊乱性疾病,核心症状包括社交障碍和重复刻板的兴趣行为。目前尚无针对自闭症核心症状的有效药物和方法手段,主要缘于对自闭症致病因子的致病机制尚缺乏深入了解和认识,急需系统研究。斑马鱼是近年来新兴的模式动物,广泛用于发育生物学研究,并且在研究人类疾病中也发挥越来越重要的作用。斑马鱼神经系统相对简单,但也有包括社交在内的复杂行为,不过,斑马鱼用于自闭症的研究报道极少。自闭症谱系障碍病因复杂,遗传突变为一重要致病因素,目前已发现100多种ASDs风险基因,其中TBR1作为高风险基因,在小鼠中突变导致脑发育异常和行为障碍,具有物种保守性。本研究选择TBR1基因,探讨在斑马鱼中研究自闭症的可行性。研究发现tbr1主要特异表达于斑马鱼端脑,tbr1b突变的幼体和成体斑马鱼都表现出社交障碍等行为异常,与人类自闭症患者的部分行为表征类似。进一步研究发现,斑马鱼脑中谷氨酸能神经元分化异常,这可能影响神经系统的兴奋/抑制性平衡,进而表现出行为异常。利用谷氨酸能神经元的激动剂D-环丝氨酸处理tbr1b^-/-突变鱼,发现其社交行为得到显著改善,表明谷氨酸能神经元异常可能是导致社交障碍的重要原因。此外,我们还发现tbr1b突变导致斑马鱼端脑背喙丛神经元发出的前联合（anterior commissure,AC）出现结构上的异常,不能形成正常的神经连接。另外,背喙丛发出的上视丛（supra-optic tract,SOT）轴突也出现异常,这些连接异常可能是导致异常行为出现的另一重要因素。综上,本课题主要探讨了tbr1b突变对斑马鱼行为的影响,揭示了谷氨酸能神经元以及前联合连接异常对斑马鱼行为的影响,为深入研究自闭症的致病机理建立了疾病模型。同时,药物干预能够改善斑马鱼的行为异常,为充分发挥斑马鱼适于高通量药物筛选的优势奠定了实验基础。