【摘 要】
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目的:动脉粥样硬化（AS）的发生与脂质代谢异常密切相关。前期课题研究已初步证实Slit2过表达（Slit2-Tg）可减轻动脉粥样硬化斑块,但机制不明。其中肝外脂质异常沉积,特别是胆固醇逆向转运障碍是AS发生发展的关键环节。因此,本研究在前期结果基础上,以西方饮食诱导的经典Apoe-KO小鼠为AS动物模型,进一步明确Slit2过表达减轻动脉粥样硬化的作用机制。方法:随机选取8周龄雄性Apoe-KO以
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目的:动脉粥样硬化（AS）的发生与脂质代谢异常密切相关。前期课题研究已初步证实Slit2过表达（Slit2-Tg）可减轻动脉粥样硬化斑块,但机制不明。其中肝外脂质异常沉积,特别是胆固醇逆向转运障碍是AS发生发展的关键环节。因此,本研究在前期结果基础上,以西方饮食诱导的经典Apoe-KO小鼠为AS动物模型,进一步明确Slit2过表达减轻动脉粥样硬化的作用机制。方法:随机选取8周龄雄性Apoe-KO以及Apoe-KO&Slit2-Tg小鼠,分为2组。（1）正常饮食组（Normal diet,ND）:Apoe-KO和Apoe-KO&Slit2-Tg鼠给予普通饮食饲料喂养8周;（2）西方饮食组（Western diet,WD）:Apoe-KO和Apoe-KO&Slit2-Tg鼠给予西方饮食饲料喂养8周。每周监测两种小鼠的体重及摄食量,于8周后,检测小鼠血清脂质等指标并收集小鼠多个组织样本,进行病理学检查。利用RNA-seq生物信息学分析相关数据,并通过q PCR、WB等方法,验证两种小鼠肝脏相关蛋白表达情况;另一方面利用ox LDL诱导两种小鼠来源的骨髓巨噬细胞,配合荧光标记染色技术,观察巨噬细胞摄取脂质的过程,并检测相关蛋白的表达变化。结果:1.与Apoe-KO小鼠相比,Slit2过表达后小鼠摄食量增加而体重无明显变化,且Slit2过表达改善西方饮食诱导的Apoe-KO小鼠葡萄糖耐量异常。2.与Apoe-KO小鼠相比,Slit2过表达显著减少西方饮食诱导的Apoe-KO小鼠白色脂肪组织的重量,减轻棕脂的白脂化改变。3.与Apoe-KO小鼠相比,Slit2过表达显著提高血清HDL-C水平,但不影响LDL水平。4.与Apoe-KO小鼠相比,Slit2过表达显著减轻肝脏脂质沉积。5.与Apoe-KO小鼠相比,Slit2过表达抑制MAPK信号通路的活化。6.体外结果显示,ox LDL诱导后的Apoe-KO&Slit2-Tg小鼠泡沫细胞形成数量明显低于Apoe-KO小鼠。7.与Apoe-KO小鼠相比,Slit2过表达后能抑制ox LDL诱导的巨噬细胞迁移和粘附。8.与Apoe-KO小鼠相比,Slit2过表达后能抑制巨噬细胞对dil-ox LDL的内吞过程。9.与Apoe-KO小鼠相比,Slit2过表达抑制ox LDL诱导的巨噬细胞CD36,Cdc42和Rac1的表达。结论:Slit2过表达减轻西方饮食诱导的肝外脂质以及肝脏和巨噬细胞的脂质沉积,改善动脉粥样硬化。
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