原发性肝癌是危害人类健康的重大疾病,在中国的癌症死亡率中排名第二。病毒性肝炎在我国发病率较高,由此引发的HCC发病率高居世界首位,病死人数占全球HCC死亡人数的半数以上。随着临床治疗和药物研发的推进,HCC治疗的预后效果得到了显著改善,然而,由于术后复发率高、药物治疗抵抗频繁,导致HCC治疗仍旧得不到令人满意的效果。因此,在中国,进一步探索肝细胞癌发生发展的作用机制,探索新的临床治疗方法是一个紧迫而深远的科学问题。去泛素化酶（DUB）是参与泛素化途径的重要调控分子。其主要功能是通过泛素链的特异性剪接和加工来控制底物蛋白的稳定性和生物活性,进一步参与机体的生理病理过程。目前已知的DUB分子,根据功能和结构特点分为6个亚家族,家族成员超过100个,对其功能、结构的分子学机制尚处于起步阶段。BAP1是定位于细胞核中的一个UCH亚家族去泛素化酶。目前的大多数研究表明,在肾透明细胞癌、葡萄膜黑素瘤,胸膜间皮瘤、胆管癌等肿瘤细胞中,BAP1突变或缺失高发,相反,其过表达对肿瘤细胞的生长和增殖呈现抑制作用,普遍被认为是一个抑癌基因。然而,近期有研究表明,BAP1可通过调控KLF5的去泛素化,促进乳腺癌的生长。因此,我们分析BAP1在不同类型的肿瘤中可能具有不同的功能和机制。目前,关于BAP1在肝癌发生发展中作用机制的研究报道仍较少。因此,进一步研究BAP1表达和突变与HCC发生发展的相关性,明确BAP1在调控HCC细胞生物学特性中的功能作用,探讨其分子机制,对临床治疗和靶向药物研发具有重要意义。利用TCGA（The Cancer Genome Atlas）数据库,我们分析了100个DUBs在人HCC样本中的突变情况。我们一共获得了375例HCC病人的364个有效样本,共44845个的体细胞突变（Somatic mutation）数据,利用Maftools软件绘制基因突变图谱。在突变图谱中,TP53突变率最高,约为28%,其中,BAP1是突变最为显著的DUBs家族成员,突变率约为5.31%。我们根据TCGA下载的肝癌临床指标、术后生存期数据进行进一步分析发现,与正常肝组织相比,肝癌组织中BAP1发生了明显的突变。数据显示,375例肝癌患者中有22例BAP1突变,其中6例错义点突变,5例错义点突变位于BAP1的UCH结构域。在BAP1错义突变的HCC组织中,mRNA表达明显下降,BAP1错义突变与患者较好预后呈正相关。在无突变的病例中,BAP1mRNA高表达。生存分析资料显示,BAP1mRNA的高表达与患者预后不良呈正相关。根据数据分析结果,我们进一步建立了BAP1稳定敲除和过表达HCC细胞系,分析了BAP1敲除、过表达野生型和已知的几种错义突变体对HCC细胞增殖和迁移的影响;此外,我们还建立了裸鼠皮下移植瘤模型,发现BAP1基因敲低可显著抑制肝癌细胞的生长和转移。BAP1敲低及其错义点突变明显抑制HCC细胞的增殖和迁移,显著抑制裸鼠皮下成瘤性。本研究为我们进一步探讨去泛素酶BAP1在肝细胞癌发生、发展中的分子机制积累了初步资料,为HCC靶向治疗药物的设计提供理论依据,为肿瘤的临床诊治提供新思路。因此,具有重要的科学意义。