【摘 要】
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背景:与正常组织相比,肿瘤细胞代谢方式发生较大的改变。葡萄糖代谢生成丙酮酸,丙酮酸即使在氧气充足条件下,也可转变成乳酸分泌到细胞外,生成少量ATP,以维持细胞生长和生命活动的需求。肿瘤细胞这种代谢重组于1920s由Otto Warburg提出,故又称Warburg效应或糖酵解。然而,近期报道表明,肿瘤细胞线粒体功能并非缺失,但为满足细胞快速增的需求,仍以糖酵解途径为细胞提供必须的能量和中间代谢产物
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背景:与正常组织相比,肿瘤细胞代谢方式发生较大的改变。葡萄糖代谢生成丙酮酸,丙酮酸即使在氧气充足条件下,也可转变成乳酸分泌到细胞外,生成少量ATP,以维持细胞生长和生命活动的需求。肿瘤细胞这种代谢重组于1920s由Otto Warburg提出,故又称Warburg效应或糖酵解。然而,近期报道表明,肿瘤细胞线粒体功能并非缺失,但为满足细胞快速增的需求,仍以糖酵解途径为细胞提供必须的能量和中间代谢产物;而在肿瘤微环境中,少数肿瘤细胞处于休眠状态,对放化疗耐受,由于氧气和能源缺乏,这部分细胞则以线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）为主,充分利用有限的营养物质供能,以维持自身的生存。虽然近些年,一些抗体和小分子已应用于肿瘤的诊断和治疗,手术和放化疗仍是临床治疗肿瘤主要手段,由于静止期白血病细胞对传统化疗药不敏感,治疗期间发生“逃逸”,而残存于组织,而术后休眠期肿瘤细胞的活化仍是导致肿瘤复发和患者死亡的重要原因。因此,不论是实体肿瘤还是血液系统肿瘤,同时清除快速增殖期和静止期肿瘤细胞对于癌症患者治疗以及预肿瘤的复发至关重要。然而肿瘤的临床治疗中,缺少此类的化疗药物,本课题,从不同角度阐述两个新型Hsp90抑制剂C086和C212分别有效杀死快速增殖期和休眠期结肠癌、白血病的作用,从而达到治疗和预防肿瘤复发的目的。方法:为探究4-芳甲基姜黄素衍生物C086和C212对快增殖期和慢增殖/休眠期肿瘤的抑制作用,主要使用了激光共聚焦显微镜检测C086在结肠癌细胞中的分布;MTT/MTS检测C086和C212对细胞活性的抑制作用;CLARIOstar能量代谢仪测定C086对结肠癌细胞耗氧、细胞ATP含量的影响;流式细胞仪（BD LSR II）检测线粒体膜电位、线粒体ROS、胞浆ROS、细胞溶酶体含量、细胞凋亡、以Ed U参入法测细胞增殖以及PI染色检测细胞周期;蛋白免疫印迹检测葡萄糖代谢及凋亡相关蛋白在细胞线粒体和总细胞裂解液中的水平变化;PI定量检测C086引起的结肠癌活细胞数目变化;SRB染色检测C086对细胞集落形成的抑制作用;流式细胞仪检测C212对静止期白血病细胞蛋白聚集体的诱导作用以及分子结合模拟C212与Hsp90的结合。结果:1.10μM C086孵育结肠癌细胞4h后,可观察到C086分布到细胞线粒体,线粒体作为葡萄糖代谢的场所,是细胞的“能量工厂”。C086阻断己糖激酶Ⅱ（HK-2）与线粒体外膜的结合,抑制葡萄糖向6-磷酸葡萄糖的转化,切断肿瘤细胞糖酵解;还可降低细胞线粒体氧化磷酸化细胞耗氧水平,从而进一步抑制结肠癌细胞能量供应,造成细胞ATP含量不足。此外,C086不仅诱导线粒体膜电位耗散,破坏线粒体膜结构,引起细胞色素c的释放,造成线粒体损伤;还能C086抑制自噬晚期,阻断受损线粒体的清除,引起异常水平ROS在结肠癌细胞中堆积。而抑制m TOR活性,上调细胞自噬水平,逆转C086的细胞毒性,可清除蓄积的ROS。而C086对结肠癌细胞的增殖抑制作用包含凋亡诱导和G2/M期阻滞作用。另外与传统化疗药相比,C086不仅可剂量依赖性杀死快增殖期结肠癌细胞,而且能有效清除对传统化疗药耐受的干性细胞群。C086作用后引起ROS在线粒体的蓄积,清除线粒体ROS则可缓解C086的凋亡诱导和增殖抑制作用,表明C086对结肠癌细胞的抑制作用与线粒体ROS有关。2.C212可诱导增殖期白血病细胞的凋亡,阻滞细胞周期于G2/M期,且其对肿瘤细胞活性的抑制作用强于其母体化合物姜黄素;与传统化疗药相比,C212不仅能抑制增殖期肿瘤细胞,而且可有效杀死静止期白血病细胞。Ed U参入实验表明,与DMSO相比,C212促使白血病细胞进入深度静止期,并且能杀伤静止期白血病细胞HL-60和K562,这样,一方面减少对化疗药耐受的静止期白血病细胞,另一方面使静止期白血病细胞再度活化更加困难,从而降低肿瘤复发的可能。C212诱导白血病细胞凋亡,促使休眠肿瘤细胞进入深度静止期可能与其结合和抑制Hsp90功能,引起Hsp90客户蛋白降解和细胞蛋白聚集体的形成有关。结论:4-芳甲基姜黄素衍生物C086抑制结肠癌葡萄糖代谢、线粒体OXPHOS以及细胞自噬等,C212则诱导蛋白聚集体的蓄积,促使慢增值白血病细胞进入深度静止期,两者都能有效清除快增殖期和慢速/休眠期肿瘤细胞的目的,为结肠癌和白血病的临床治疗和预防肿瘤复发提供新的治疗策略。
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