随着系统生物学的快速发展，后基因组时代的生物学逐渐从单分子研究向网络层次聚焦。本着整体论而非还原论的思想，系统生物学更注重研究生物系统中复杂的相互作用。基于此观点，生物系统被看成是包含着多层次、由相互作用和调控关系构成的调控网络，如基因表达调控网络、蛋白质相互作用网络、新陈代谢网络和信号转导网络等。对这些调控网络的数学建模和理论分析有助于更好地理解生物系统的结构、动力学和功能，进而了解生物系统信息处理过程的生物物理机制。本论文利用数学建模和计算模拟的方法，研究了以p53信号网络为核心的基因调控网络在细胞应激响应中的动力学、功能及其分子机制。本文总共分为五章。　　在第一章中，我们首先对系统生物学和合成生物学的基本概念与方法论以及这二者之间的关联作了简单介绍。然后，我们重点介绍了基因调控网络研究中的观点与方法，特别对常微分方程的建模和分析方法作了详细的总结，包括模型构建、定态及其稳定性分析、分岔分析和动力学分析等。最后，概述了本论文的主要研究成果。　　在第二章中，我们探讨了正负反馈耦合系统的设计原理。在基因调控网络中，正反馈和负反馈经常耦合在一起行使多种功能:作为双稳开关、振荡器、或可兴奋元件。这意味着正负反馈耦合系统是一个灵活的基序，可以受控在各种功能之间转换，但转换调控的动力学机制并不很清楚。因此，我们建立了一个最小化的正负反馈耦合系统模型，研究了其对外界信号的响应动力学及功能。我们发现，通过改变其正负反馈的强度，该系统可以实现在不同功能状态间的转变。首先，通过增强正反馈强度使其从单稳变为双稳系统，双稳区间也可以得到很好的调节;其次，该系统可通过加强负反馈的强度使其从双稳系统变为可兴奋和振荡系统，逆过程也可以通过加强正反馈强度而实现;第三，该系统比单反馈系统更加灵活，相比带延时的单负反馈系统，它可以在更宽的刺激范围产生大振幅的鲁棒振荡;最后，该系统的可调谐性主要依赖于正负反馈耦合拓扑结构，而非依赖于具体的参数或系统组分相互作用的方式。我们的结果很好地阐述了为什么该系统可以作为可调谐的基序而行使各种功能。这些结果也启示人们可以合成耦合反馈系统来作为合成生物学的工具包以开发各种功能元件。　　在第三章中，我们研究了细胞核内p53和线粒体p53协调下的细胞命运抉择机制。肿瘤抑制因子p53在DNA损伤的应激响应过程中起着关键性的作用。这里，我们建立了一个p53信号网络的整合模型，用以研究在辐射敏感组织受到加玛辐射刺激后，细胞核内p53和线粒体p53如何协调地决定细胞命运。通过数值模拟，我们发现依赖于DNA的损伤程度细胞会呈现三种可能的命运:存活、细胞周期阻断后凋亡、或辐射后立即凋亡。由于DNA损伤和修复过程的随机性和细胞之间的异质性，细胞命运会出现一定的差异性。在细胞群体层次上，实际上存在两波细胞凋亡:一波是由线粒体p53介导的、发生于辐射后3小时内的快速细胞凋亡，另一波是由细胞核内p53介导的、发生于辐射后8小时的慢速细胞凋亡。因此，我们提出了如下分两步决定细胞命运的调控机制:第一步先判断DNA损伤是否足够严重到可以激活线粒体p53通路，第二步判断细胞周期阻断后DNA损伤是否修复完成。该机制是一个有效可靠的控制模式，既可防止不必要的细胞死亡又大大促进了凋亡的执行。此外，细胞核内的p53通过转录p21而抑制线粒体p53的促凋亡活性，而Mdm2可通过促进p53的单泛素化促进细胞凋亡。这些结果有的与实验数据吻合，有的给出了理论预言。该工作表明p53转录依赖与非依赖的活性对于合理的细胞命运抉择都是必须的，也为通过改变p53通路治疗癌症提供了线索。　　在第四章中，我们研究了在细胞周期进程中葡萄糖供给不足诱发的能量检测点的调控机制。葡萄糖是细胞能量的一个直接来源，如果供给不足便可能导致细胞周期阻断、细胞老化或凋亡。人们仍不清楚细胞的命运是如何由细胞的能量状态决定的。我们针对细胞能量刺激响应建立了一个模型，考虑了葡萄糖摄入、AMPK、p53、AKT和mTOR信号通路及其之间的相互作用。通过数值模拟，我们将网络动力学与细胞命运结合了起来。我们的结果表明:细胞内的能量状态可以由AMPK的激活水平来感应;依赖于细胞外葡萄糖的水平，细胞可增殖、衰老或凋亡;细胞的命运由p53蛋白的浓度和翻译后修饰状态协调决定。结果还展示了mTOR的活化是细胞老化的一个必要条件，而p53对于细胞老化的诱导具有双重调控作用。因此，在能量检测点，细胞命运的选择由能量水平是否足以完成细胞周期和能量水平是否足以维持细胞的生存来决定。　　最后，对本论文的主要研究结果作了总结，并对以后的工作提出了展望。