[目的]通过对硼替佐米在多发性骨髓瘤治疗时原发耐药病例的分析,探讨各病例临床资料、耐药时临床特征、硼替佐米耐药机制、耐药后治疗方案选择及疾病监测,以提高对硼替佐米耐药的认识及实现多发性骨髓瘤的个体化治疗。[方法]回顾报道分析3例多发性骨髓瘤治疗中对硼替佐米原发耐药患者的临床资料,结合国内外文献如何鉴别耐药、硼替佐米原发耐药的机制、耐药后治疗选择及疾病监测等进行讨论[结果]病例1:女性,61岁,乏力、四肢关节疼痛4月,既往有类风湿性关节炎13年,高血压3级极高危组;伴有血红蛋白减少(Hb 85g/l),球蛋白升高(最低34.6g/L),白蛋白34.6g/L(<35g/l),免疫固定电泳以IgG及κ轻链升高为主,血清免疫球蛋白:IgG26.7g/l↑,κ轻链11.2g/l↑,λ轻链0.41g/l;血运2微球蛋白升高(最高4.02mg/l),乳酸脱氢酶335IU/L↑;肌酐、血钙、乳酸脱氢酶及白蛋白正常,尿蛋白定性阴性;骨穿:骨髓瘤细胞比例高达70%,染色体核型及Fish检查未见异常;头颅、胸腰椎、骨盆X未见骨质破坏;临床诊断:1.多发性骨髓瘤IgG-κ型Ⅱ期(ISS分期);2.类风湿性关节炎;3.高血压3级极高危组。治疗:经过3疗程以硼替佐米为基础的化疗方案治疗后评效为PD,硼替佐米治疗效果不理想,后调整为CTDA方案治疗2疗程,两疗程后IgG和血清κ/λ比值进行性升高,同时骨髓浆细胞比例达50%;考虑疾病进展,行以来那度胺为基础化疗方案,共3疗程,期间复查球蛋白、IgG及血游离轻链比值逐渐降低,骨髓浆细胞比例降至35%,因患者中性粒细胞减少(<0.5×109/1),故未再予来那度胺化疗。在第9疗程化疗时再次予含有硼替佐米的VCD方案,但IgG及血游离轻链比值再次升高,对治疗无反应;第10疗程化疗又换用含有来那度胺的MPR方案,化疗后出现Ⅳ度骨髓抑制,肺部感染,因颅内出血、感染性休克、败血症、急性左心衰抢救无效死亡,总生存期32个月。病例2:女性,62岁,全血细胞减少,伴有鼻齟、齿龈出血2年,血常规全血细胞减少(WBC 3.21×109/L,N 1.75×109/L,Hb 71g/L,PLT 39×109/L),球蛋白升高(最低53.9g/L),白蛋白28.6g/L(<35g/l),血β 2微球蛋白3.94mg/l↑,血清免疫球蛋白:IgG68.2g/l ↑,λ轻链22.3g/1 ↑;肌酐、乳酸脱氢酶正常,尿蛋白定性阴性;骨穿:骨髓瘤细胞比例高达43%;额、顶、枕骨、左侧下颌骨可见骨质破坏;染色体核型正常;临床诊断:多发性骨髓瘤IgG-λ型Ⅱ期(ISS分期);治疗:经3疗程VDT方案,IgG升高至120g/l(升高>25%),血β2微球蛋白升高至4.95mg/l;且在第一疗程后进展为Ⅲ期,评效PD,治疗反应差,存在硼替佐米耐药;后调整方案,先后经3疗程VADT方案、2疗程M2方案、1疗程MP方案,化疗后球蛋白及IgG仍非常高、高粘滞血症及血清κ/入比值<0.26,血P2微球蛋白升高至6.13mg/l,先后予血浆置换4次;因疾病进展,发展为浆细胞白血病,并发脑出血、肺部感染抢救无效死亡,总生存期22个月。病例3:女性,65岁,乏力、纳差、咳嗽伴鼻衄6月,同时伴中度贫血(Hb 76g/L),肌酐(162.5mmol/l)、尿酸(624.7umol/L)升高,高钙血症,血清免疫球蛋白:κ轻链12.8g/1↑,λ轻链0.50g/l,轻链比值25.651;β 2微球蛋白2.07mg/L,乳酸脱氢酶正常,尿蛋白定性阴性。骨穿:骨髓瘤细胞比例高达70%;骨髓活检+免疫组化:CD138(+),Ki-67(+,约 10%)、CD38(部分+),MUM-1(部分+),Lambda(灶+),Kappa(部分+),符合浆细胞瘤;免疫固定电泳κ游离轻链型,染色体核型未见异常;流式细胞学示:浆细胞占有核细胞总数约51.5%,免疫表型为 CD38++,CD138+,CD19-,CD56+,CD117+,CD200-,胞内免疫球蛋白Kappa轻链限制性表达,为单克隆浆细胞。全身多发骨质破坏;胸部PET/CT、CT提示右肺上叶尖段肺癌,CT下肺穿刺活检:贴/附壁型腺癌,外周血EGFR未检测到肿瘤细胞;抗酸杆菌及痰培养:未检出抗酸杆菌。临床诊断:1.多发性骨髓瘤K轻链型Ⅰ期(ISS分期);2、肺腺癌。治疗:经过3疗程VDT方案,1疗程VCDT方案,血浆置换;患者血肌酐、β 2微球蛋白进行性升高及血清κ/入比值较初诊时升高,同时出现新的骨质破坏,治疗反应差,且在第一疗程后进展为多发性骨髓瘤K轻链型Ⅲ期(ISS分期),存在硼替佐米原发耐药,后因多器官功能衰竭死亡,总生存期6个月。[结论]上述3个病例中患者经含硼替佐米联合方案正规治疗3疗程,通过对①免疫球蛋白量;②骨髓细胞中浆细胞比例;③血β 2微球蛋白;④患者临床症状综合评估硼替佐米临床疗效,例1患者3疗程治疗后血清免疫球蛋白IgG及κ轻链较初诊时升高,骨髓中浆细胞比例下降不明显,四肢关节疼痛缓解不明显,并且出现新发骨质破坏;例2患者3疗程治疗后血清免疫球蛋白IgG及血清β 2微球蛋白进行性升高,λ轻链下降不明显;例3患者在治疗3疗程后骨髓浆细胞比例仍达70%,血清β 2微球蛋白升高至61.2mg/l,并且出现新发骨质破坏。3例患者均出现对硼替佐米治疗反应差,存在硼替佐米原发耐药。多发性骨髓瘤是一组异质性很大的疾病,临床表现复杂,在临床治疗中,推荐联合硼替佐米的化疗方案为一线治疗,若规律的2周期治疗后疗效评估欠佳或疾病进展时,此时应该引起临床医生的重视,考虑其存在硼替佐米耐药的可能,必要时调整治疗方案,可能会降低肿瘤负荷、提高生活质量及延长生存时间。上述3例患者出现耐药后更换治疗方案,但仍未取得较好疗效;因本研究中病例数少,需扩大样本量,从而总结出硼替佐米耐药患者的临床特征,协助MM的诊断及制定个体化的治疗方案。