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背景及目的弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是最常见的一类非霍奇金淋巴瘤,近年来在中国发病率逐渐升高。R-CHOP作为目前标准一线治疗方案,只有60-70%的患者可以获得临床治愈(生存期超过5年),而大约三分之一的DLBCL患者采用标准R-CHOP方案效果不佳。其中影响弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后原因有多种,例如年龄大,国际预后指数高危,非生发中心起源,分期晚等。近几年,人们对DLBCL中MYC、Bcl-2和Bcl-6的基因异常和蛋白过度表达进行了深入研究,其中的双打击淋巴瘤(MYC易位伴有Bcl-2或Bcl-6易位)和三打击淋巴瘤(MYC易位伴有Bcl-2和Bcl-6易位)已经被证明用R-CHOP方案治疗预后极差,而R-(DA)EPOCH方案被认为是目前治疗DHL患者有效并且副作用较小的的方案之一。而通过免疫组织化学鉴定MYC蛋白表达率≥40%,Bcl-2蛋白表达率≥50%定义为双表达淋巴瘤(Double expressor lymphoma,DEL),虽然大多数研究表明MYC/Bcl-2双表达淋巴瘤预后较差,但该结果仍存在争议,且大多数此类研究中的双表达淋巴瘤中包含一部分双打击淋巴瘤,以及MYC、Bcl-2和Bcl-6单独断裂重排的患者,这都是影响双表达淋巴瘤患者预后的因素。而目前R-(DA)EPOCH方案对DEL患者的治疗价值仍然存在争议。因此,本研究通过荧光标记的原位杂交(Fluorescence in situ hybridization,FISH)检测排除了所有MYC、Bcl-2和Bcl-6基因异常的患者,探讨单纯双表达淋巴瘤和非双表达淋巴瘤患者的预后,以及在DEL患者中R-(DA)EPOCH方案与R-CHOP方案的疗效及安全性比较。材料和方法收集郑州大学第一附属医院从2015年4月1日至2018年10月1日收治的初治弥漫大B细胞淋巴瘤患者212例,排除了所有无明确病理组织检查的病人,以及原发中枢系统淋巴瘤的病人和合并HIV感染的病人。所有患者均进行MYC和Bcl-2的免疫组化检测,其中进行MYC和Bcl-2 FISH检测的患者124例,剔除双打击和三打击淋巴瘤患者以后,筛选出符合条件的患者119例,其中59例为双表达淋巴瘤患者,60例为非双表达患者。回顾性研究双表达DLBCL患者的发病率以及单纯双表达患者的临床特征和生存分析,以及R-(DA)EPOCH方案和R-CHOP方案在单纯双表达淋巴瘤患者中的近期和远期疗效比较及安全性分析。统计学方法使用统计学软件SPSS22.0对数据进行分析,采用独立样本t检验分析年龄,通过卡方检验和Mann Whitney U检验比较了R-CHOP组和R-(DA)EPOCH组的其余临床和实验室数据以及近期疗效和不良反应。采用Kaplan-Meier方法分析患者生存率,以Log-rank法分析组间的生存差异。如果双侧P值<0.05,认为差异存在统计学意义。结果1、共收集到212例初治弥漫大B细胞淋巴瘤患者,其中有88位MYC/Bcl-2双表达患者和124位MYC/Bcl-2非双表达患者,双表达的发生率为41.5%。所有患者中总共有124位患者进行了FISH检测,其中检测到MYC/Bcl-2和MYC/Bcl-6双打击患者分别为2例,且这4例患者均同时出现在双表达组,仅检测到1例MYC/Bcl-2/Bcl-6三打击患者,该患者也同时为MYC/Bcl-2双表达患者。2、将88例MYC/Bcl-2双表达患者与124例非双表达患者比较,无论PFS(P=0.030)还是OS(P=0.035),双表达组均差于非双表达组。3、将124位进行FISH检测的患者中存在MYC、Bcl-2和Bcl-6双打击和三打击的患者剔除后,将符合条件的119位患者的临床及生物学特征进行总结,在119名患者中有76名患者MYC高表达,有87名Bcl-2的高表达。59名患者被鉴定为MYC和Bcl-2双表达淋巴瘤(DEL),其中13名患者为生发中心来源,46名患者为非生发中心来源,而且双表达淋巴瘤患者更可能为非生发中心来源(P=0.034)。双表达组(N=59)与非双表达组(N=60)比较,OS明显下降(P=0.048),而两组的PFS(P=0.456)有降低的趋势,但是未见显著的统计学差异。4、筛选出53例符合条件的单纯双表达患者中采用R-(DA)EPOCH方案和R-CHOP方案治疗的患者,其中33例采用R-CHOP治疗,剩余20例采用R-(DA)EPOCH治疗。近期疗效评价显示在R-CHOP组中,25名患者(75.8%)达到CR或CRu,1名患者(3.0%)达到PR,1名患者(3.0%)为SD,6例患者(18.2%)达到PD。R-(DA)EPOCH组的15例患者(75.0%)和2例患者(10.0%)达到CR/CRu和PR。2名患者(10.0%)在R-(DA)EPOCH治疗后出现进展。虽然R-(DA)EPOCH组的ORR(85.0%)与R-CHOP组(78.8%)相比未表现出显著的统计学差异(P=0.843),但是R-(DA)EPOCH组的疗效有增加的趋势。5、20例应用R-(DA)EPOCH方案和33例应用R-CHOP方案的双表达弥漫大B细胞淋巴瘤患者的远期疗效相比,两组无论是1年OS(89.4%vs 88.8%,P=1.000)还是PFS(77.8%vs 73.7%,P=0.508)均无显著差别。但是R-(DA)EPOCH组患者2年PFS(77.8%vs 28.7%,P=0.000)和2年OS(80.5%vs 38.1%,P=0.000)显著优于R-CHOP组。并且随着随访时间的延长,R-(DA)EPOCH组的治疗优势更加突出。6、主要观察了2个治疗组的血液学毒性和非血液学毒性,R-(DA)EPOCH组3-4级白细胞降低(P=0.000)和3-4级血小板减少症(P=0.000)以及3-4级贫血(P=0.006)的发生率明显高于R-CHOP组,余不良反应均较轻微且两组间未见明显差异。所有患者经过对症治疗以后,均顺利完成治疗。结论1、在弥漫大B细胞淋巴瘤中,MYC/Bcl-2双表达患者预后较差。2、排除所有MYC、Bcl-2和Bcl-6断裂、重排后,MYC/Bcl-2双表达淋巴瘤患者的OS显著低于非双表达患者,PFS在双表达患者与非双表达患者中没有差异。3、R-(DA)EPOCH有望成为改善DEL生存并且是副反应较小的方案。