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动脉粥样硬化斑块的形成是心血管疾病的主要病理之一。富集大量胆固醇和脂质的巨噬细胞(亦称为泡沫细胞)是动脉粥样硬化斑块的重要组成成分。因此,维持巨噬细胞内胆固醇的动态平衡对于阻止动脉粥样硬化斑块及心血管疾病的发生发展至关重要。胆固醇逆转运是体内胆固醇代谢的重要过程,能有效地防止冠心病的发生。ATP结合盒转运蛋白Al1(ATP-binding cassette transporter A1, ABCA1)对心血管系统的保护作用已在人类和动物模型中得到验证。ABCA1利用ATP水解能量,主动、单向地将自由胆固醇和磷脂从巨噬细胞内运输到细胞外胆固醇接收提,是胆固醇外流与逆向转运过程的关键第一步,对初生态HDL的形成及其代谢过程中起着至关重要的作用。细胞中ABCA1的水平主要通过转录来调节,特别是通过配体激活的肝X受体,LXR(一种重要的转录因子)。Teniposide和etoposide是目前已上市的两种DNA拓扑异构酶Ⅱ的抑制剂。两者的作用机制类似,均促使酶-DNA断裂复合物的形成,使平衡反应趋向于酶-DNA断裂复合物,延长其半衰期并使其稳定。可断裂复合物的形成及稳定存在促进了DNA的异常重组,从而启动细胞凋亡程序而导致细胞死亡,因此,此类抑制剂临床上可应用与肿瘤肿瘤。DNA拓扑异构酶Ⅱ与其抑制剂在肿瘤学和免疫学得到深入的研究,但是否在其他领域发挥功能尚不清晰。有报道发现etoposide可以显著减缓兔中动脉硬化进程,但其机理不明,我们认为DNA拓扑异构酶Ⅱ的抑制剂可通过调节巨噬细胞胆固醇外流及相关分子的表达,从而抑制巨噬细胞泡沫化并发挥抗动脉粥样硬化功能。在此文中,我们通过实验证实DNA拓扑异构酶Ⅱ抑制剂teniposide和etoposide可以有效地诱导巨噬细胞自由胆固醇外流,这种诱导作用与巨噬细胞ABCA1mRNA和蛋白上调相一致。teniposide和etoposide可以诱导ABCA1启动子活性,这种诱导作用与ABCA1启动子上的LXRE密切相关,是以依赖LXR的方式上调ABCA1启动子活性。同时EMSA实验结果证实,teniposide和etoposide有效增强了LXRE-LXR/RXR复合体的形成。启动子实验及EMSA实验结果证明teniposide和etoposide在转录水平上以LXR依赖的方式诱导ABCA1表达。同时,我们也证实了teniposide和etoposide可以诱导其它LXR靶基因ABCG1和FASN的表达。体内实验证明teniposide和etoposide可以有效地诱导体内胆固醇由巨噬细胞向体外的逆转运。在本文中,我们还发现另外一类抗肿瘤药物MEK1/2抑制剂PD98059和U0126亦可以很好地诱导体外和体内巨噬细胞ABCG1的表达和体内胆固醇外流。U0126亦可以很好地诱导动脉粥样硬化斑块处巨噬细胞中ABCG1的表达。综上所述,我们的研究结果证实teniposide和etoposide及其他抗肿瘤药物可以诱导巨噬细胞胆固醇外流分子的表达及胆固醇外输,抑制巨噬细胞内胆固醇的积累,细胞泡沫化与动脉粥样硬化的发展。我们的工作一方面揭示了抗肿瘤药物的新功能,另一方面为这类药物潜在的新功能发挥提供了理论依据。