【摘 要】
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肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy,HCM）是一种常见的遗传性心血管疾病,以不能解释的心室肌肥厚、室腔变窄为特征,约占儿童原发性心肌病的20%~30%,是青少年心源性猝死最常见的病因之一。RAS/丝裂原活化蛋白激酶（RAS/mitogen-activated protein kinase,RAS/MAPK）通路组分的生殖细胞突变可致努南综合征等畸形综合征,是引起4
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肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy,HCM）是一种常见的遗传性心血管疾病,以不能解释的心室肌肥厚、室腔变窄为特征,约占儿童原发性心肌病的20%~30%,是青少年心源性猝死最常见的病因之一。RAS/丝裂原活化蛋白激酶（RAS/mitogen-activated protein kinase,RAS/MAPK）通路组分的生殖细胞突变可致努南综合征等畸形综合征,是引起4岁以下儿童HCM最常见的病因。目前我国尚缺乏儿童心肌病病因学的系统研究,对RAS/MAPK畸形综合征相关HCM的自然病史和分子遗传学特点也缺乏足够的认识。本研究通过分析上海儿童医学中心诊治的HCM患儿的临床资料,探讨我国RAS/MAPK畸形综合征相关HCM的临床特征和分子遗传学特点,为儿童HCM的临床诊断和治疗提供依据。目的:探讨我国儿童RAS/MAPK畸形综合征相关HCM的临床及分子遗传学特征、预后特点,为其早期诊断、合理治疗提供依据。方法:选择2012年1月1日至2018年8月31日在上海儿童医学中心心血管内科住院治疗或门诊就诊的HCM患儿共168例,采用包含RAS/MAPK通路相关基因的目标基因外显子捕获测序或全外显子捕获测序进行心肌病相关致病基因检测,根据基因检测结果结合临床表现将研究对象分为“RAS/MAPK畸形综合征相关HCM组”及“非综合征HCM组”。分析RAS/MAPK畸形综合征相关HCM的临床特征,致病基因及预后特点。结果:共确诊RAS/MAPK畸形综合征相关HCM患儿47例（28.0%）,其中男性27例、女性20例,首次诊断HCM的中位年龄为3.0（[IQR]0.5,9.3）个月,40例（85.1%）在1岁以内首次诊断HCM;非综合征HCM患儿121例（72.0%）,其中男性75例、女性46例,首次诊断HCM的中位年龄为12.6（[IQR]3.7,72.1）个月,61例（50.4%）在1岁以内首次诊断HCM,两组间首次诊断HCM年龄具有统计学差异（p＜0.01）。RAS/MAPK畸形综合征组中32例（68.0%）合并先天性心脏病（CHD）,其中合并房间隔缺损（ASD）27例（57.4%）、肺动脉瓣狭窄（PVS）16例（34.0%）;非综合征组中28例（23.1%）合并CHD,其中合并ASD 18例（14.9%）、PVS 7例（5.8%）,两组间比较具有统计学差异（p＜0.01）。在首诊HCM时,RAS/MAPK畸形综合征组中双心室肥厚32例（68.1%）,非综合征组中双心室肥厚57例（47.1%）,两组间比较具有统计学差异（p＜0.05）;RAS/MAPK畸形综合征组中21例（44.7%）合并左心室流出道梗阻（LVOTO）,非综合征组中43例（35.5%）合并LVOTO,两组间比较无统计学差异（p＞0.05）。RAS/MAPK畸形综合征组中47例为单等位基因错义突变,最常见的致病基因为PTPN11（19/47）,其次为RAF1（11/47）、KRAS（5/47）、RIT1（4/47）、BRAF（3/47）、SOS1（2/47）、HRAS（1/47）及SHOC2（1/47）;此外,在1例努南综合征患儿中检测到LZTR1双等位基因杂合错义突变。本研究总体随访率为94.6%,随访时间46.5（[IQR]17.0,74.3）个月。RAS/MAPK畸形综合征组死亡3例,均为PTPN11基因第13号外显子突变,分别于3.0个月、3.5个月、6.0个月死于心力衰竭,其余44例患儿存活至研究终止,其中5例患儿心肌肥厚自发消退;非综合征组死亡4例,RAS/MAPK畸形综合征组与非综合征组累积死亡率无统计学差异（p＞0.05）。结论:RAS/MAPK畸形综合征是儿童尤其是婴儿HCM的重要病因,具有高度的遗传异质性,PTPN11是RAS/MAPK畸形综合征相关HCM最常见的致病基因,采用包含RAS/MAPK通路相关基因的Panel或全外显子捕获技术进行基因测序有助于该疾病的早期诊断。RAS/MAPK畸形综合征相关HCM的心肌肥厚累及双侧心室壁较为常见,更易合并ASD和PVS。该症患儿预后一般较好,但PTPN11基因第13号外显子的某些特异性突变可能与快速进展的心肌肥厚、早期死亡相关。
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目的:气管相关疾病常常威胁病人的生命。气管相关疾病可由多种病因导致:肿瘤、创伤、炎症、先天性发育不良等。气管切除和重建或“端对端吻合”会增加吻合口张力,严重可导致术后气管撕裂。临床急需拥有良好力学特性和生理功能的气管支架替代物。本研究基于组织工程方法结合3D打印技术探索制备具有仿生结构的组织工程气管（TET）,并构建山羊动物模型进行了原位气管移植,为组织工程气管临床应用提供实验依据。方法:我们模拟
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