钙剂防治卵巢过度刺激综合征的临床研究及机制探讨

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目的:评估静脉应用钙剂是否具有预防和治疗卵巢过度刺激综合征(OHSS)的作用,及其对于体外受精‐胚胎移植(IVF-ET)早期妊娠结局的影响,并检测应用钙剂前、后血管内皮生长因子(VEGF)及血管紧张素II(AT II)的变化,推测钙剂防治OHSS的机制,为临床上预防及治疗卵巢过度刺激综合征提供理论依据。材料与方法:随机性前瞻性研究河北医科大学第二医院生殖中心2012年12月~2013年1月间采用常规长方案进行体外受精/卵胞浆内单精子注射(IVF/ICSI)助孕的OHSS高风险患者预防性应用静脉钙剂的临床效果。HCG日血清E2浓度≥4000pg/ml、HCG日直径≥14mm的卵泡数≥20个或获卵数≥15个的患者纳入研究范围。排除标准为:①既往有系统性疾病、内分泌疾病、高胆固醇血症及肿瘤病史者;②严重的输卵管积水;③为预防OHSS行Coasting疗法者;④应用药物如胰岛素增敏剂、促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂者;⑤取消周期者;⑥男方梗阻性无精子症需行睾丸穿刺取精者。最终,共67名患者纳入本研究,取卵后随机分为钙剂组(n=34)和对照组(n=33)。钙剂组于取卵当日、取卵后第1日和取卵后第2日,连续3日静脉输注10ml10%葡萄糖酸钙溶液/200ml0.9%氯化钠注射液,对照组静脉输注200ml0.9%氯化钠注射液,不采取任何预防措施。于阴道超声穿刺取卵麻醉前,采集肘静脉血4ml,1h内分离血清,取卵时收集未受血液污染的成熟卵泡液,混匀后取5ml,2400r/min离心5min,取上清。取卵后第3日及取卵后第8日,同上方法收集制备血清。所有标本处理完毕后立即置于-80℃超低温冰箱保存,集中检测VEGF和AT II的含量。比较钙剂组和对照组的取卵日血清(S0)及卵泡液(F0)、取卵后第3日血清(S3)、取卵后第8日血清(S8)中VEGF和AT II浓度的变化,并比较两组患者的受精率、卵裂率、可移植胚胎数、优胚率和取卵后第3日与HCG日的双卵巢平均体积差等指标。取卵后第3日行阴道B超检查,并综合考虑患者的临床表现,若诊断为中、重度OHSS,为防止妊娠后加重病情,在取得患者知情理解同意后,取消新鲜周期胚胎移植,将全部胚胎冷冻。少数坚持移植的中度OHSS患者给予新鲜周期胚胎移植。比较两组患者的中重度OHSS发生率、移植率和生化妊娠率、临床妊娠率、着床率等指标。应用SPSS19.0统计学软件进行数据分析,P<0.05表示差异有统计学意义。结果:钙剂组和对照组的平均年龄、体重指数(BMI)、不孕年限和基础FSH水平等一般情况均衡可比。两组患者不孕类型及不孕原因的构成比也相似。钙剂组和对照组的降调后FSH水平、超促排卵天数、促性腺激素(Gn)的用量和HCG日的血清E2浓度均无明显差异。但钙剂组的获卵数显著高于对照组,差异有统计学意义(24.5±6.13vs20.67±5.39,P=0.008)。两组患者的受精率、卵裂率、可移植胚胎数、优胚率、双卵巢平均体积差、移植率和移植胚胎数均无明显差异,然而钙剂组取卵后第3日的腹水深度却显著降低(38.41±15.42mm vs48.55±19.95mm,P=0.023)。钙剂组和对照组分别有1名患者发生了中度OHSS。其中钙剂组的患者为迟发型OHSS,因自觉腹胀症状明显不能耐受,抽吸腹水3700ml,后症状好转,而对照组的患者新鲜周期未行胚胎移植。两组均无重度OHSS发生。钙剂组的生化妊娠率、临床妊娠率、着床率略高于对照组,但差异无统计学意义。两组中各有1例患者发生胚胎停育。钙剂组为双胎一胎停育,对照组为单胎停育。两组均未发生异位妊娠。钙剂组与对照组取卵日的卵泡液(F0)和血清(S0)中VEGF的浓度无明显差异,但钙剂组取卵后第3日血清中VEGF的含量高于对照组,且差异有统计学意义(1805.000±1566.974pg/ml vs934.437±801.176pg/ml, P=0.024),而取卵后第8日血清中VEGF的含量并无显著差异。钙剂组与对照组卵泡液及血清中AT II的含量均无明显差异。结论:IVF/ICSI取卵后静脉应用钙剂可有效减少OHSS高危患者腹水的形成,改善患者的临床症状,且未发现静脉注射钙剂对ART早期妊娠结局的不良影响。静脉应用钙剂可降低血清VEGF水平,但AT II与钙剂减少OHSS患者腹水形成的机制仍有待进一步研究。
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