论文部分内容阅读
近年来的研究显示,人表皮生长因子受体(human epidermal growth factor receptor, HER)家族的异常活化是恶性肿瘤发生发展的关键性因素。多年以来,随着临床前和临床研究的推动,以及对该家族成员Ⅱ型表皮生长因子HER2的研究的不断深入,HER2作为一个非常重要的治疗性靶点,已经在当前肿瘤生物治疗中占据了不可替代的重要地位。目前,针对人HER2胞外段的单克隆治疗性抗体药物曲妥珠单抗trastuzumab及帕妥珠单抗pertuzumab,都已经广泛使用于肿瘤临床治疗。但目前的临床结果显示,虽然针对HER2的单克隆抗体药物具有非常好的前景,但是针对HER家族的药物单独应用普遍只在有限的时间内产生效果,肿瘤组织会很快的产生耐药。联合使用具有不同分子机制的HER2抑制剂,尤其是针对HER2/HER3共激活通路,如在进展性乳腺癌患者中,在化疗或其他疗法中联合使用曲妥珠单抗trastuzumab及帕妥珠单抗pertuzumab,已经在基础研究和临床实践中获得成功,更是目前联合治疗HER2阳性的乳腺癌的首选靶向治疗方法。开发新型的抗HER2抗体,单独应用或联合化疗及目前主流的个体化治疗技术,都具有重要的临床意义。前期,本课题组从人噬菌体库获得了多株全人单链抗体。在本研究中,我们将单链抗体构建为完整抗体,并在哺乳动物细胞表达系统中获得了高效表达。然后,选择了一株具有对乳腺癌细胞最好毒性的抗体进行深入研究。通过表位展示技术,对该抗体进行了优化以增强其抗肿瘤效果。优化后的新型全人抗HER2抗体F0178C1具有显著的肿瘤抑制效果,与传统抗体帕妥珠单抗具有协同作用。在肿瘤相关信号通路水平,该抗体能显著地抑制HER2/HER3共激活通路。利用晶体学方法,成功解析F0178C1与HER2受体胞外段共结晶复合物结构,分辨率达到3.5A。一系列生化结果在分子水平上阐述了F0178C1发挥肿瘤抑制功能的基础。这些结果都证明该抗体具有独特的生物学功能和临床潜力。对HER2/HER3的共激活通路的抑制效果使其有望成为一种有前景的治疗性抗体。