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目前新的化学备选药物研发速度越来越快，而且很多药物上市后退出市场，40%左右的药物临床实验终止，都是因为药物的代谢物造成的不良生物毒性，所以早期对药物药代动力学以及代谢物毒性的研究在现代药物开发中非常重要。而且对药物的作用机制的研究，对后续药物结构的设计和开发都有着很重要的意义。本论文主要是建立了微流控芯片和质谱联用技术进行药物代谢和细胞毒性评价的早期药物筛选平台，并通过代谢组学进一步探索药物作用机制，两部分研究工作如下：1、本文题设计了一种新颖的多层自主装微流控芯片，用于同时研究药物与人肝微粒体(HLMs)的代谢反应以及代谢物对细胞的毒性。微流控芯片分为不同的结构单元，包括固定肝微粒体并进行药物代谢的微型反应器，用于毒性试验的3D细胞培养通道以及固相萃取微柱对样品质谱检测前的预处理和富集。在肝微粒体反应的微型通道和下层主通道的入口夹置一层聚碳酸酯膜可以对肝微粒体有一个物理固定作用，而不影响其活性。为了验证这个平台的可行性，我们选取了黄酮类药物FLAP作为模型。在微流控芯片内成功进行了代谢反应并用质谱检测到了其代谢物，并且对代谢情况做了半定量的研究。同时还研究了FLAP代谢物对MCF7，MCF10A，HepG2和QSG7701细胞的毒性研究，研究结果与已报道的研究一致。分析时间约半个小时，仅需3微升的样品。我们搭建的微流控芯片平台可实现微量药物的研究，同时具备高通量的分析能力，有助于加快药物开发进程。2、早期对黄酮类药物FLAP的作用机制研究显示，FLAP可以通过调控乳腺癌细胞周期来抑制细胞生长，从而治疗乳腺癌，但是它是如何调控细胞周期的机理还不是很清楚。本次课题通过超高效液相色谱和四级杆飞行时间质谱联用(UPLC/Q-TOFMS)，运用代谢组学技术，研究FLAP在调控MCF-7细胞时，引起的细胞内小分子代谢物的变化，从小分子角度解释其调控细胞周期的机理。和对照组相比，一共找出了82种差异性小分子。后续实验将对这些小分子进行结构鉴定，以及代谢通路的研究，找出FLAP调控细胞周期的机理，并通过传统的分子生物学的方法验证通路的准确性。