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背景:布替萘芬（BTF）是烯丙胺类新型抗真菌药,对眼部常见真菌具有广谱抗菌活性,但该药难溶于水,角膜渗透性较差、眼部生物利用度很低,因此本研究设计开发布替萘芬的新型的眼局部药物递送系统。目的:本研究的目的是将布替萘芬制备成固体脂质纳米粒眼部药物递送系统,增强布替萘芬在角膜的渗透性,提高药物的眼部生物利用度,为开发布替萘芬新型眼部制剂提供理论依据。方法:本研究通过对BTF在不同固体脂质及其他辅料中的溶解度考察,筛选合适的脂质及其他辅料,采用热微乳法初步制备布替萘芬固体脂质纳米粒滴眼液（BTF-SLN）。星点设计-响应面优化法（CCD-RSM）考察药物/脂质的质量比（X1）、脂质/表面活性剂质量比（X2）对BTF-SLN的粒径（Y1）和包封率（Y2）的影响,并依此筛选BTF-SLN的最优处方,并按照最优处方配制BTF-SLN,计算粒径和包封率偏差,验证处方拟合模型效果。然后建立高效液相（HPLC）法测定体外BTF含量的方法。利用激光散射纳米粒度仪对BTF-SLN进行了表征,反向高效液相色谱法-紫外检测器（RP-HPLC-UV）测定BTF的包封率,并用表征和包封率为指标,考察其在常温下的初步稳定性。反向透析法进行BTF-SLN的体外药物释放试验。采用琼脂纸片法进行抑菌圈试验（ZOI）,测量BTF-SLN对曲霉菌的抑菌圈直径大小（ZOIs）,考察BTF-SLN的体外抗真菌能力。眼刺激性试验选取无眼疾的新西兰白兔6只,采用同体自身对照法,进行单次给药的刺激性试验,定时依据Draize评分标准评估BTF-SLN对兔眼的刺激性。建立HPLC法测定兔眼内BTF含量的方法。兔眼药代动力学试验选取无眼疾的兔子36只,随机分为实验组和对照组,实验组单次给予0.2%BTF-SLN 50μl,对照组单次给予0.2%BTF混悬液（BTF-Susp）50μl,分别在给药后特定时间点用滤纸片浸取结膜囊泪液,用1ml注射器吸取房水,处死兔子后剪取结膜和角膜,生物样品采用浸取法处理,采用HPLC-UV法测定兔眼内泪液、角膜、结膜中的BTF含量,并用药代动力学软件Das 2.1.1计算BTF-SLN在兔眼中的主要药代动力学参数。结果:根据溶解度试验选择月桂酸甘油酯为油相,聚山梨酯80为表面活性剂,甘油为助表面活性剂。CCD-RSM法优选的BTF-SLN的最优处方:布替萘芬0.04g,月桂酸甘油酯0.20g,聚山梨酯80 1.40g,甘油0.35g,注射用水加至20ml,最终获得常温下透明性带有乳光的溶液,pH为7.0±0.1,渗透压为300±2m Osm/L。最优处方粒径和包封率偏差的绝对值均小于5%,表明最优处方的拟合模型效果预测性良好,制备工艺重现性良好。体外BTF含量测定方法学研究结果表明,该方法的色谱条件下BTF含量测定未被空白-SLN的干扰。BTF对照品溶液在0.625-20μg/ml浓度范围内峰面积（A）和BTF浓度（C）具有良好线性关系（R~2=0.9999）,日间和日内精密度、稳定性、回收率相对标准差（RSD）均＜5%,平均回收率在90%～105%范围内。最优处方的BTF-SLN的平均粒径为为13.52±0.19nm,多分散指数（PDI）为0.16±0.01,Zeta电位为3.77±0.83m V,药物包封率为96.1±0.35%,载药量为1.91±0.02%,在常温下30天下初步稳定性良好,体外药物释放试验经拟合符合一级释放动力学方程。BTF-SLN组、BTF-Susp组、伏立康唑组培养曲霉菌的ZOIs分别为26.4±1.8、11.4±1.9、23.5±1.3mm,表明BTF-SLN的体外抑制曲霉菌效果明显强于BTF-Susp和伏立康唑对照组,统计有差异（P＜0.05）,其兔眼刺激性试验实验组与对照组结果无明显统计学差异（P＞0.05）,表明BTF-SLN对兔眼无明显刺激性。BTF在兔眼泪液、角膜、结膜中的含量测定时的色谱峰分离良好,药物浓度和峰面积线性关系良好,回收率、精密度均＜5%,此法的专属性、线性、回收率、精密度均符合药物含量测定的要求,可用于兔眼组织中的BTF的含量测定。BTF-SLN单次点眼后兔眼部药代动力学结果表明,BTF-SLN组、BTF-Susp组在泪液、角膜、结膜中的药物浓度达峰时间(Tmax)均为5min,泪液中药物达峰浓度(Cmax)分别为487.37±160.58μg/g、174.77±96.88μg/g,角膜中药物Cmax分别为17.34±5.36μg/g、2.14±1.59μg/g,结膜中药物Cmax分别为21.58±8.57μg/g、10.91±6.79μg/g,两组药物浓度随着时间的延长均逐渐降低,实验组角膜中各时间点药物浓度均高于对照组,两组有统计学差异（P＜0.05）。BTF-SLN组和BTF-Susp组泪液中药物浓度-时间曲线下面积(AUC0-120min)分别为12463.08和4755.9μg/g·min,BTF-SLN组AUC0-120min是BTF-Susp组的2.62倍,两组泪液中T1/2分别为42.96和20.64min;BTF-SLN组和BTF-Susp组角膜中AUC0-120min分别为954.78和56.52μg/g·min,BTF-SLN组AUC0-120min是BTF-Susp组的16.89倍,两组角膜中T1/2分别为73.98和31.14min;BTF-SLN组和BTF-Susp组结膜中AUC0-120min分别为730.50和149.92μg/g·min,BTF-SLN组AUC0-120min是BTF-Susp组的5.11倍,两组结膜中T1/2分别为13.8、30min。药物在两组房水中的浓度均低于最低定量检测限（0.05μg/ml）。结论:本研究制备的BTF-SLN眼部药物递送系统,具有制备简单、粒径小（小于20nm）、理化性质稳定、无明显眼部刺激性等特点。与BTF-Susp相比,局部应用BTF-SLN可以增加BTF在角膜渗透性,提高药物的眼部生物利用度,为临床真菌性角膜炎的药物治疗的提供了新思路。