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目的:筛选发现基于eIF4G1为靶点对乳腺癌细胞具有放射增敏作用的候选药物并探讨增敏效应及机制研究。方法:(1)通过基因表达谱标签相似性比较途径,从GEO数据库获得沉默eIF4G1细胞放射增敏基因表达谱数据集GSE41627,结合从LINCS数据库中化合物作用表达谱,通过富集分数(ES)排序,筛选获得潜在候选药物;(2)通过CCK-8法检测潜在候选药物对人乳腺癌细胞的毒性作用,筛选获得优势化合物;(3)CCK-8法检测优势化合物对3种人乳腺癌细胞的增殖能力的影响,细胞平板克隆实验测定细胞克隆形成能力;(4)细胞平板克隆实验检测优势化合物对MDA-MB-231和MCF-7细胞的放射增敏作用;(5)Annexin V,FITC法检测细胞凋亡;流式细胞术检测细胞周期;(6)蛋白杂交检测MX-1、MCF-7、MDA-MB-231细胞中eIF4G1、β-LC3、γH2AX的蛋白表达水平变化。结果:(1)共评估了2089种化合物,计算出它们的最大和平均富集分数(ES),并进行排序,筛选获得潜在的候选药物。通过ES值排序结合查阅文献,我们筛选获得三种候选药物:Bosutinib(伯舒替尼)、Bifonazole(联苯苄唑)、Isosorbide Mononitrate(单硝酸异山梨醇/酯);(2)结果发现乳腺癌细胞对三种候选药物的药物敏感性不同,Isosorbide Mononitrate(单硝酸异山梨醇/酯)对人乳腺癌细胞最不敏感,其半数抑制浓度(IC50)大于1 mmol/L;Bosutinib(伯舒替尼)的对人乳腺癌细胞最敏感,半数抑制浓度(IC50)约为0.5μmol/L;Bifonazole(联苯苄唑)对人乳腺癌细胞的半数抑制浓度(IC50)约为50μmol/L;(3)Bosutinib对不同来源人乳腺癌细胞(MX-1、MDA-MB-231、MCF-7)均有抑制作用,且这种抑制作用具有剂量依赖性;(4)Bostinib和照射联合作用能抑制人乳腺癌细胞的生长,具有降低其细胞增殖能力的作用,与正常对照组(不照射&不给药)、给药组和照射组之间均具有显著差异(P<0.05);(5)Bosutinib能诱导MCF-7细胞发生凋亡,联合照射后MCF-7细胞的凋亡率增加;但是对MDA-MB-231细胞的凋亡影响不大;Bosutinib单独作用MDA-MB-231和MCF-7细胞,几乎不影响其细胞周期的改变,但均可降低辐照引起的G2/M期阻滞;(6)Bosutinib作用乳腺癌细胞后,可降低eIF4G1蛋白表达量,同时,LC3βⅡ/Ⅱ和γH2AX蛋白表达增加。结论:通过基因表达谱数据分析的方法,结合CCK-8实验,我们筛选并确认Bosutinib(伯舒替尼)为具有增强乳腺癌放射敏感性的候选药物,其可能通过eIF4G1来调控细胞周期、凋亡、自噬等相关途径的关键蛋白来实现其对乳腺癌细胞的放射增敏作用。该研究将大数据分析、药物预测与靶向作用的治疗策略进行了有机结合,针对eIF4G1具有选择性参与调节DNA双链断裂损伤翻译起始,这将从新的视角来评价具有放射增敏作用的药物作用机制。