用于肿瘤治疗的多功能载药胶束的制备及T1/T2共成像体系的研究

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近年来,如何有效的诊断与治疗癌症,降低死亡率,已成为当今科学界共同面对的重大研究课题。随着各领域研究的不断深入,纳米技术飞速发展,为肿瘤的诊治开辟了新的道路。本文中,我们针对肿瘤组织的特殊环境,克服传统化疗中药物剂量大,专一性差的缺点,研制了生物相容性好,具有不同用途的多功能聚合物传送体系,用于负载抗癌药物和核磁成像造影剂,实现对肿瘤的靶向检测与治疗。具体工作如下:以具有生物相容性的聚衣康酸(PIA)为主链,聚-L组氨酸(PHIS)为内核,亲水链聚乙二醇(PEG)为外壳,形成具有p H响应的胶束。我们合成了聚衣康酸-聚乙二醇-聚-L组氨酸(PIA-PEG-PHIS),在肿瘤细胞的酸性环境下可提高细胞摄取和DOX的抗癌作用。梳状聚合物自组装形成胶束并包覆抗癌药DOX,我们探究了其稳定性,粒径形貌,缓冲能力,p H响应性和药物释放效率,并作用于He La细胞探究毒性。以PIA-PEG-PHIS为基础,我们制备了同时具有叶酸靶向功能的智能型药物传送体系PIA–PEG–FA–PHIS。通过共聚焦显微镜成像和流式细胞分析仪研究载药胶束的体外释放行为,及肿瘤细胞对其的摄取过程和对肿瘤的抑制作用。PIA–PEG–FA–PHIS自组装形成胶束,由于EPR效应在肿瘤部位富集,通过叶酸受体介导的内吞作用选择性地进入肿瘤细胞,到达溶酶体后,由于p H进一步降低,载药胶束的聚组氨酸链段质子化,胶束裂解,并快速释放药物阿霉素。这种靶向识别的p H响应型药物传送体系可以有效地提高药物运输效率并增强治疗效果。通过具有p H敏感性的聚合物PIA-PEG-FA-DDA-LEV-NH2包覆氧化铁纳米粒子,并与DTPA-Gd相连接。我们对共成像造影剂的形貌,稳定性,毒性和不同p H条件下的质子弛豫率进行了检测与表征,证明在肿瘤部位的酸性条件下,腙键断裂,使氧化铁产生的屏蔽作用消失,T1质子弛豫率增加。本论文制备的一系列肿瘤成像与治疗的传送体系,有望在临床医学方面发挥重要作用。
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