【摘 要】
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副猪嗜血杆菌是猪格拉泽氏病的重要病原菌,能够引起猪的多发性浆膜炎和关节炎。因其感染率高,发病迅速,给养猪业造成了巨大的经济损失。达氟沙星是动物专用的氟喹诺酮类的抗生素,主要用于治疗家畜的呼吸道感染。本研究旨在明确达氟沙星静脉和肌内注射给药后猪血清中的药动学特征,建立其对副猪嗜血杆菌的半体内药动/药效（PK/PD）同步模型,获得实现有效治疗的PK/PD参数靶值。同时,基于体外敏感性分布特征、药动学参
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副猪嗜血杆菌是猪格拉泽氏病的重要病原菌,能够引起猪的多发性浆膜炎和关节炎。因其感染率高,发病迅速,给养猪业造成了巨大的经济损失。达氟沙星是动物专用的氟喹诺酮类的抗生素,主要用于治疗家畜的呼吸道感染。本研究旨在明确达氟沙星静脉和肌内注射给药后猪血清中的药动学特征,建立其对副猪嗜血杆菌的半体内药动/药效（PK/PD）同步模型,获得实现有效治疗的PK/PD参数靶值。同时,基于体外敏感性分布特征、药动学参数和PK/PD关系,进一步确定达氟沙星对副猪嗜血杆菌的野生型(COWT)和PK/PD折点(COPD)。选取6头健康三元杂猪,采用双周期交叉试验设计,按照2.5 mg/kg.bw的推荐给药剂量进行静脉和肌内注射给药。不同时间点采集的猪血清经过前处理后,使用高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）法测定药物浓度。药时数据采用Win Nonlin 6.1软件进行分析,获得相关药动学参数。达氟沙星在猪体内静脉注射给药后,药时数据符合二室开放模型,其主要药动学参数为:AUC=8.63±2.59μg/m L·h;Vss=1.41±0.48L/kg;CL=0.32±0.09 L/kg·h;MRT=5.10±1.73 h。肌内注射给药后药时数据符合一室一级吸收模型,相关药动学参数为:V/F=2.26±0.56 L/kg;Cl/F=0.33±0.09 L/kg·h;Tmax=1.35±0.72 h;Cmax=1.01±0.21μg/m L;AUC=8.30±2.29μg/m L·h;F%=88.42%±24.45%。实验结果表明,达氟沙星单次肌注给药后,药物吸收迅速,达峰时间短,分布广泛,生物利用度高。采用分光光度结合细菌计数的方法,测定达氟沙星对副猪嗜血杆菌的抗菌后效应（PAE）和抗菌后亚抑菌浓度效应（PA-SME）。结果表明,1×MIC和4×MIC达氟沙星作用1 h后副猪嗜血杆菌的PAE分别为5.0 h和8.0 h。4×MIC达氟沙星作用1 h后暴露于0.1～0.3×MIC的亚抑菌浓度下,其对副猪嗜血杆菌的PA-SME可达9.0～11.5 h,表明亚抑菌浓度的达氟沙星对副猪嗜血杆菌的生长回复具有显著的抑制效果。通过测定不同时间点采集的含药猪血清对副猪嗜血杆菌的半体内抗菌效果,结合药动学参数建立达氟沙星对副猪嗜血杆菌的半体内PK/PD同步模型。采用Sigmoid Emax模型分析AUC/MIC和半体内抗菌效果之间的关系,得到达氟沙星对副猪嗜血杆菌产生抑菌（E=0）、杀菌（E=-3）和细菌清除（E=-4）效果所需的AUC/MIC靶值分别为4.48、11.21、16.54。基于临床分离得到的164株副猪嗜血杆的体外MIC分布特征,采用正态分布检验和非线性回归分析获得达氟沙星对副猪嗜血杆菌的野生型折点为8μg/m L。进一步结合药动学参数和PK/PD同步模型,采用10,000次蒙特卡罗模拟,计算得到副猪嗜血杆菌对达氟沙星的PK/PD折点为0.25μg/m L。本研究获得的达氟沙星对副猪嗜血杆菌的半体内PK/PD参数靶值,野生型折点和PK/PD折点,将有利于副猪嗜血杆菌药敏数据的解读和耐药性的监测,同时也为指导达氟沙星的临床合理用药提供了数据支撑。
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