白鲜皮是临床常用的传统无毒中药,对银屑病、白癜风等慢性皮肤病具有很好的疗效,但近年来国家食品药品不良反应监测中心对含有白鲜皮的痔血胶囊致肝损伤进行了通报,且有单味白鲜皮致肝损伤的临床报道,因此,白鲜皮致肝损伤问题受到广泛关注。课题组前期提出“病证毒理学”的评价模式和方法,并基于此,证实了何首乌、淫羊藿、补骨脂等传统无毒中药的免疫特异质肝损伤属性,该评价模式和方法以临床真实世界和病证模型为基础,对比刻画不同体质和病证(或病理)状态下机体对药物毒性的敏感性与耐受性及其差异规律,对科学认知和精准评价传统无毒中药提供了可借鉴的新思维、新思路。本研究首次利用LPS介导的免疫特异质肝损伤评价模型,明确了传统无毒中药白鲜皮致肝损伤的客观真实性及风险因素,在此基础上,利用网络药理学、分子生物学等方法,进一步对白鲜皮致免疫特异质肝损伤的物质基础进行了深入研究,发现白鲜皮中异斑点沸林草碱可通过增加NLRP3炎症小体的活性从而诱导免疫特异质肝损伤。基于药物特异质肝损伤评价模型(LPS模型)的白鲜皮致肝损伤研究:基于LPS模型,已证实了双氯芬酸、曲伐沙星等多种化学药物的特异质肝损伤属性,本课题组也基于该模型,证实了何首乌、淫羊藿、补骨脂及其中成药制剂的特异质肝损伤属性。因此,本课题基于前期工作基础,利用LPS介导的药物特异质肝损伤评价模型,评价白鲜皮水提物(Cortex Dictamniaqueous extract,AE)和醇提物(Cortex Dictamni ethanol extracts,EE)致肝损伤的客观真实性。肝功能指标和病理结果显示,正常动物中AE和EE均不能导致肝损伤,但在免疫应激状态下,AE和EE均可导致肝脏损伤,且AE所致肝损伤程度较EE更重。免疫特征分析表明,免疫应激状态下,AE和EE均可诱导免疫炎症反应,AE可显著促进TNF-α、IL-1β和IL-6的表达。综上,在免疫应激状态下,AE和EE均可诱导特异质肝损伤,且AE所致肝损伤程度较EE更为严重,可能主要通过调控免疫炎症诱导肝损伤的发生。靶向NLRP3炎症小体的白鲜皮致免疫特异质肝损伤的物质基础及机制研究:课题组前期通过网络药理学筛选发现,白鲜皮中活性成分对NLRP3炎症小体有一定的作用,且AE可促进IL-1β的表达。基于此,构建白鲜皮NLRP3炎症小体活化筛选模型,对白鲜皮中可能的活性成分进行筛选,研究发现异斑点沸林草碱可显著促进NLRP3炎症小体活化。上述研究结果表明,异斑点沸林草碱是白鲜皮诱导免疫特异质肝损伤的主要活性成分之一,在一定程度上,阐释了白鲜皮致免疫特异质肝损伤的机制。