【摘 要】
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动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）是缺血性心血管疾病的主要病理学基础,具有较高的发病率和死亡率。近年来,AS的靶向治疗成为研究的热点。然而,目前用于AS靶向治疗的纳米递药系统仍然存在纳米粒子体内循环时间短、缺乏靶向性、药物释放可控性差等问题。基于巨噬细胞固有的AS靶向生物学功能及AS病灶部位微酸环境,本论文构建了一种巨噬细胞囊泡膜包被的仿生纳米前药递送系统用于AS的治疗。该系统能
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动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）是缺血性心血管疾病的主要病理学基础,具有较高的发病率和死亡率。近年来,AS的靶向治疗成为研究的热点。然而,目前用于AS靶向治疗的纳米递药系统仍然存在纳米粒子体内循环时间短、缺乏靶向性、药物释放可控性差等问题。基于巨噬细胞固有的AS靶向生物学功能及AS病灶部位微酸环境,本论文构建了一种巨噬细胞囊泡膜包被的仿生纳米前药递送系统用于AS的治疗。该系统能够通过巨噬细胞囊泡膜的“伪装”发挥体内长效循环及特异性识别AS病灶部位的功能,从而实现对AS的高效靶向药物递送。此外,靶向聚集的仿生纳米前药能够进一步响应病理微酸刺激,实现局部药物控释的功能,从而提高了药物的生物利用度及治疗效用,实现AS的高效、安全治疗。本论文的主要研究内容和结论如下:（1）仿生纳米前药的制备及表征为了制备表面带负电荷的前药纳米颗粒,将含有羧基的亲水性聚合物聚丙烯酸（Polyacrylic acid,PAA）与疏水药物多西他赛（Docetaxel,DTX）通过活性酯键合成具有酸敏感药物控释能力的前药聚合物（PAA-DTX）。通过纳米沉淀法制备了纳米前药（Prodrug nanoparticles,PDNPs）,DLS、Zeta电位表征结果显示PDNPs平均粒径为201.6 nm、表面电位为-29.1 m V。此外,利用细胞松弛素B（Cytorelaxin B,CB）刺激巨噬细胞产生大量囊泡,并利用离心-低渗法获得巨噬细胞囊泡膜（Macrophage vesicle membrane,MVM）。随后,通过共挤出技术将MVM包被于PDNPs制备得到仿生纳米前药（MVM/PDNPs）。DLS、Zeta电位表征结果显示合成的MVM/PDNPs平均粒径为238 nm、表面电位为-22 m V。蛋白免疫印迹结果显示,MVM/PDNPs保留了巨噬细胞囊泡膜的特征蛋白及功能蛋白。（2）仿生纳米前药的体外生物相容性及功能评价为了进一步验证MVM/PDNPs的生物相容性及功能特性,通过溶血实验、巨噬细胞吞噬实验、内皮摄取实验、抗巨噬细胞和平滑肌细胞增殖体外实验对其生物相容性及靶向功能进行了研究。结果显示,MVM/PDNPs具有良好的生物相容性。得益于MVM的功能化膜包被,MVM/PDNPs可以有效地抑制巨噬细胞的吞噬作用,并高效靶向炎症内皮细胞。此外,MVM/PDNPs能够有效抑制巨噬细胞及平滑肌细胞的增殖。（3）巨噬细胞膜包被纳米前药体内抗AS及安全性评价利用Apo E-/-小鼠构建AS模型,评价了MVM/PDNPs对病灶AS的靶向能力;以及AS体内治疗效用和安全性。在为期一个月治疗中,MVM/PDNPs能够显著抑制AS的发展,并展现良好的体内治疗安全性。总而言之,我们成功制备了巨噬细胞囊泡膜包被的纳米前药MVM/PDNPs,通过体内外实验表明,MVM/PDNPs能够高效、安全地抑制AS的发展,为AS的治疗应用提供有益的思路。
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