慢性心力衰竭发生机理的探讨

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在心室中,肌浆网(SR)的Ca2+浓度对心脏的Ca2+信号变化起着决定性的作用。在成人心脏正常的兴奋收缩偶联(excitation-contraction coupling, ECC)过程中,心脏收缩初期所需的Ca2+中92%都是来源于SR。对心脏而言,心肌细胞的兴奋性是心脏生理功能完成的基础,而心肌细胞Ca2+信号传导对此起着重要的作用,心肌细胞内Ca2+循环的异常为心力衰竭(heart failure, HF)发生的主要原因。心力衰竭主要表现为心脏功能过于衰弱,不足以保持正常的血液循环。一般情况下,引起心肌收缩的胞内Ca2+主要来自于SR,心衰时SR释放的Ca2+减少将导致心肌收缩力减弱。尽管心衰是影响人类健康的致命性疾病之一,但是对导致心衰的根本原因仍然不是很清楚。大部分研究显示SR释放Ca2+的减少是导致心衰时心肌收缩力降低的原因。为探明心衰时心肌细胞内的钙循环,本研究通过制备大鼠心衰模型后,采用激光扫描共焦显微镜与膜片钳等技术记录到心衰大鼠心肌细胞的L-型钙电流(ICa.L)降低;钙诱导钙释放(Ca2+-induced Ca2+release,CICR)过程中的钙瞬变幅度下降,SR内的钙容量减少。这表明心衰大鼠心肌细胞内的钙平衡被破坏,细胞内异常的钙循环可能为导致心力衰竭发生的重要基础。心肌细胞内的钙循环受到胞内钙调控系统的严格调控。本实验室前期研究工作发现:心衰大鼠心肌细胞内的L-型钙通道(L-Type Calcium Channels, LTCC)蛋白表达水平显著下调,并因此导致心肌细胞中CICR机制出现异常,心肌ECC所需要的Ca2+释放量减少。同时,细胞中FK506结合蛋白(FK506 binding protein, FKBP12.6)的表达水平显著降低,使得其对雷诺丁受体(ryanodine receptor, RyR2)的关闭作用降低,引起RyR2在心肌细胞舒张期泄漏了较多的Ca2+,导致SR内的Ca2+容量降低。为进一步探讨心衰个体中心肌细胞钙循环异常的发生机理,本研究采用Western-blot等分子生物学技术对与钙回摄相关的钙调蛋白的表达水平比较分析后发现,心衰大鼠心肌细胞内钙泵(SRCa2+-ATPase, SERCA2a)的表达水平显著低于正常对照组。由于心衰个体心肌细胞内SERCA2a的表达减少,使得心肌细胞ECC结束后钙回摄功能发生障碍,导致SR内的钙容量减少,细胞内钙循环发生异常。心衰时,儿茶酚胺类的循环水平升高,儿茶酚胺能够作用于心肌细胞膜上的p-肾上腺素受体并进一步激活蛋白激酶A (PKA), PKA使SR上RyR2过度磷酸化,导致FKBP12.6与RyR2分离,从而引发SR内Ca2+流失。为研究PKA信号通路中RyR2介导的钙泄漏与心力衰竭之间的关系,我们采用异丙肾上腺素(isoproterenol, ISO)激活p-肾上腺素受体(β-adrenergic receptor)的方式来模拟心力衰竭的发生机制,并使用激光扫描共聚焦显微镜纪录ISO诱导的钙泄漏以及心肌细胞内[Ca2+]i的变化,然后使用钌红(Ruthenium Red, RR)对ISO诱导的钙泄漏进行逆转。结果表明,RR能够有效地阻断心肌细胞SR上RyR2的开放,并终止RyR2介导的钙泄漏。因此,以PKA信号通路为靶点,阻断PKA信号通路中RyR2介导的钙泄漏将成为治疗心力衰竭的重要方法之一。
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