病原体感染宿主之后,宿主的先天免疫系统通过模式识别受体识别病原体的病原相关分子模式,从而激活特定的信号通路。病毒的核酸是一类重要的病原相关分子模式,DNA病毒在感染细胞之后,病毒的DNA能够被细胞质的DNA受体c GAS识别,c GAS发生构象变化并催化ATP和GTP合成第二信使c GAMP,c GAMP能够结合并激活下游定位于内质网上的接头蛋白MITA,活化后的MITA发生寡聚化,通过招募并激活激酶TBK1,进而磷酸化转录因子IRF3,从而诱导I型干扰素以及炎症因子的表达。在本研究中,我们揭示了视黄醛和乙醛在天然免疫中的功能和机制。首先,我们通过荧光素酶报告基因实验对小分子代谢化合物库进行了筛选,发现视黄醛能够显著抑制DNA病毒HSV-1和RNA病毒Se V诱导的ISRE的激活。q PCR实验结果显示,视黄醛能够剂量依赖性抑制病毒和核酸模拟物诱导的下游信号的激活。免疫印迹实验同样也表明视黄醛能够降低HSV-1诱导的MITA、TBK1和IRF3的磷酸化水平。但是视黄醛对于病毒诱导的小鼠血清中细胞因子的产生没有明显影响,这可能与视黄醛在生理条件下只存在于视神经组织中有关。乙醛可以由乙醇经代谢酶转化而来,因此是一类存在更为广泛的代谢化合物,我们发现乙醛能够剂量依赖性抑制病毒和核酸模拟物诱导的抗病毒基因的转录,但是对c GAMP诱导的信号转导无明显影响,这在人和小鼠的细胞中表现一致。因此,我们进一步探究乙醛负调控天然免疫转导的分子机制。双荧光素酶报告基因实验结果显示,乙醛能够剂量依赖性抑制c GAS-MITA诱导的ISRE的激活。c GAS活性实验结果显示,乙醛能够抑制HT-DNA诱导的c GAS合成c GAMP的能力。最后,我们发现乙醛能够抑制HSV-1诱导的小鼠血清中细胞因子的产生,而对Se V诱导的天然免疫反应无明显影响。综上所述,我们的研究表明视黄醛和乙醛能够在细胞水平抑制病毒诱导的天然免疫反应,其中乙醛能够通过抑制c GAS的活性来负调控c GAS-MITA信号通路介导的免疫反应,这一发现有助于加强我们对代谢物参与抗病毒天然信号转导分子机制的认识。