【摘 要】
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NLRP3炎症小体是由NOD样受体NLRP3、接头蛋白ASC和胱冬肽酶-1(caspase-1)组成的蛋白复合体。NRLP3炎症小体在感受外源微生物PAMPs或细胞自身产生的危险信号DAMPs后活化并发生组装,切割并引起炎性细胞因子IL-1β和IL-18等的释放,通过切割GSDMD在细胞膜形成孔道,引起细胞肿胀及内容物释放,最终导致细胞焦亡。NLRP3炎症小体是当前探究相较最深入的炎症小体,广泛表
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NLRP3炎症小体是由NOD样受体NLRP3、接头蛋白ASC和胱冬肽酶-1(caspase-1)组成的蛋白复合体。NRLP3炎症小体在感受外源微生物PAMPs或细胞自身产生的危险信号DAMPs后活化并发生组装,切割并引起炎性细胞因子IL-1β和IL-18等的释放,通过切割GSDMD在细胞膜形成孔道,引起细胞肿胀及内容物释放,最终导致细胞焦亡。NLRP3炎症小体是当前探究相较最深入的炎症小体,广泛表达于骨髓细胞、肌肉细胞、神经元细胞和内分泌细胞中;其异常活化与阿尔茨海默氏病、Ⅱ型糖尿病、动脉粥样硬化等多种疾病的发生发展密切相关。因此,研究如何调控NLRP3炎症小体的活化及其分子机制对查明以上疾病是如何产生以及如何治疗十分重要。人体存在多种调节机制维持NLRP3炎症小体的适宜程度的激活,在各种调节方式中,磷酸化NLRP3的氨基酸位点是关键方式之一。有研究者的研究表明NLRP3的PYD结构域第5位丝氨酸磷酸化能够抑制ASC的招募,而NACHT结构域第295位丝氨酸磷酸化则影响了 NLRP3的定位。是否存在更多激酶特异性调控NLRP3炎症小体的活化过程,有待进一步研究。蛋白激酶PERK是内质网应激(unfolded protein response,UPR)过程中最关键的感受器之一,PERK可以调节蛋白质的合成与折叠、细胞自噬与凋亡,并整合细胞内各细胞器之间的反应,决定发生UPR的细胞的转归,是UPR的核心枢纽。PERK效应功能域具有激酶活性,那么PERK是否可以影响NLRP3炎症小体活化?还有待进一步研究。为了研究PERK对NLRP3炎症小体的活化的调控作用,我们通过Western blot及ELISA等相关实验,发现PERK可以显著促进NLRP3炎症小体的活化及IL-1β的分泌;继续研究发现,PERK不影响NF-κB通路的活化及NLRP3的转录,且PERK与NLRP3结合,提示PERK很大可能是结合NLRP3,对活化NLRP3炎症小体发挥影响作用。我们还探究了 PERK在NLRP3炎症小体相关疾病模型中的作用,发现PERK可以加重LPS诱导的内毒素休克疾病模型、明矾诱导的急性腹膜炎疾病模型和叶酸诱导的急性肾小管损伤疾病模型的炎性程度。本课题研究发现了 PERK可以通过靶向NLRP3,促进NLRP3炎症小体的活化及加重多种NLRP3炎症小体相关疾病;提示PERK可能作为炎症小体相关疾病治疗的靶分子,为NLRP3炎症小体异常活化相关疾病的防治提供了理论依据。
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