尿激酶型纤溶酶原激活物(urokinase-type plasminogen activator,uPA)简称尿激酶,是一种胰蛋白酶样丝氨酸蛋白水解酶。尿激酶和它的受体uPAR以及生理抑制剂PAI-1 一起介导着细胞表面的许多生理活动,因此,尿激酶在许多疾病的发生发展过程中起着重要作用,其抑制剂的开发成为研究的热点之一。传统的尿激酶抑制剂具有碱性的药效基团,导致其口服可利用度较差。槲皮素(Quercetin)是一种黄酮类化合物,能够抑制尿激酶的活性,但其结构中不含传统尿激酶抑制剂中常见的碱性基团(如胍基、脒基或者精氨酸),这与传统的尿激酶抑制剂有很大不同。目前没有相关的晶体报道,其详细的分子机理还不清楚。本文中,我们测定了尿激酶的丝氨酸蛋白酶结构域与槲皮素的复合物的晶体结构,分辨率达3.0埃。结构分析表明,槲皮素主要通过B环上的羟基结合到尿激酶的底物识别口袋中,这与前人分子对接的结果不同。此外,传统的尿激酶抑制剂通常通过胍基或者脒基与尿激酶底物识别口袋中的第189位天冬氨酸相互作用,而槲皮素的主要药效基团为B环上的两个羟基,不同于传统的尿激酶抑制剂。本项研究结果表明槲皮素是一种新型的分子骨架用于抑制尿激酶或其他丝氨酸水解酶,同时本项研究也为丝氨酸蛋白酶抑制剂的设计、开发提供了一个全新的思路,这将有助于丝氨酸蛋白酶相关疾病(如肿瘤和心血管疾病)药物的研发。