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谈癌色变,癌症极其严重地威胁着人类健康。传统的癌症治疗手段为手术、放疗和化疗。除此之外,还有许多新兴疗法,肿瘤血管阻断疗法就是其中的一种。纳米技术在血管阻断疗法中的应用,能够提升血管阻断剂的血管靶向性和疗效。由于单一治疗手段不能够取得理想的抑瘤效果,因此开展合理的联合治疗来提升抗肿瘤效果、甚至抑制肿瘤复发和转移是非常必要的。以高分子为载体的纳米药物能够延长其体内的循环时间,通过“增强通透性和保留效应”（EPR效应）可以被动靶向肿瘤组织,进而提高生物利用度。本论文在优化高分子载体、构建高分子血管阻断剂康普瑞汀A4纳米药物、开展联合治疗方面进行了系统的研究,分别设计了基于血管阻断-光动力的内外杀伤策略、基于血管阻断-乏氧因子抑制的抗转移策略,并进一步考察了联合治疗效果和机制。本论文的研究内容及结论具体为:（1）制备系列聚（L-谷氨酸）接枝聚乙二醇单甲醚聚合物（PLG-g-mPEG）,具体为接枝不同分子量的mPEG（550、2 K、5 K、10 K）和不同PLG与mPEG质量比（PLG/mPEG=1/1、PLG/mPEG=1/2、PLG/mPEG=1/4）。我们以顺铂（CDDP）做为模式药物,利用所制得的PLG-g-mPEG担载CDDP,制成顺铂纳米药物（CDDP-NPs）。通过CDDP-NPs的血浆药代动力学、溶解性和PLG-g-mPEG载体材料药物担载能力实验对载体材料进行筛选。CDDP-NPs的血液循环时间随着PLG/mPEG的质量比降低而延长、mPEG的分子量增加而延长;PLG-g-mPEG载体材料药物担载能力随着PLG/mPEG的质量比增加而增强。最终筛选出的载体的组成为PLG160-g-mPEG5K（PLG/mPEG质量比1/2）。（2）以具有良好可降解性和生物相容性的PLG-g-mPEG为载体,利用山口酯化反应,将血管阻断剂CA4负载在PLG-g-mPEG的主链上,从而获得PLG-g-mPEG-CA4纳米药物（PGC）。同时,利用光敏剂氨基卟啉的氨基与载体PLG-g-mPEG的羧基通过脱水缩合作用,成功制备了PLG-g-mPEG-TPP纳米药物（PGT）。PGC具有pH敏感性。PGT在光照的条件下,在肿瘤细胞内可以产生单线态氧（1O2）杀死肿瘤细胞;通过纳米药物PGC、PGT和PGC与PGT联用对4T1、HeLa和MCF-7细胞的细胞毒性的研究表明,在光照条件下,PGC与PGT两种纳米药物联用对4T1、HeLa和MCF-7细胞有明显的细胞增殖抑制作用。两种治疗手段的联合使用,在细胞层面上显现出优势,进一步推测出其在实体瘤的治疗上也会大放异彩。肿瘤中心的肿瘤细胞因血管阻断而缺氧和营养物质导致“饿死”,还能发挥光动力的作用,产生1O2杀死肿瘤边缘细胞,双管齐下,实现了血管阻断-光动力疗法的联合使用。（3）基于血管阻断剂和光敏剂纳米药物联用所取得的良好结果,我们将体系进一步优化,将两种药物共载在同一载体上,进而实现两种癌症治疗手段共同作用,简化了给药流程,这将会提高的患者的生活质量。首先利用山口酯化和羧基-氨基缩合作用将血管阻断剂CA4与光敏剂TPP-NH2同时键合在PLG-g-mPEG上,形成了CA4与TPP双药纳米体系（PGCT）,实现了光动力与血管阻断两种手段的联合治疗。体外药物释放结果表明PGCT具有pH敏感性,在碱性条件下释放较快。同时PGCT可以释放TPP,通过给予光照,能够在肿瘤细胞内产生单线态氧（1O2）进而杀死肿瘤细胞;从4T1细胞、HeLa细胞和MCF-7细胞的细胞毒性实验结果表明:非光照条件下,PGCT对HeLa细胞和MCF-7细胞有一定的细胞毒性,但是对4T1细胞具有较好的细胞相容性;在光照条件下,PGCT双药纳米体系具有较好的肿瘤细胞增殖抑制效果。两种药物共载在同一载体上,依然保持了血管阻断与光动力治疗效果,即切断肿瘤中心部位的养分供应,同时产生1O2杀死肿瘤边缘细胞,达到了内外杀伤的效果,实现了共载两种的肿瘤治疗药物（光敏剂和血管阻断剂）的双药纳米体系的联合使用,为双药纳米体系甚至是多药纳米体系在肿瘤治疗手段的多样化提供了有利的依据。（4）为了进一步提高PGC的溶解性,我们用NaHCO3对PGC进行了盐化处理,最终得到更好溶解性的CA4纳米药物（CA4-NPs）,尽管CA4-NPs具有抑制肿瘤生长的巨大潜力,如何避免治疗后肿瘤的复发和转移仍是一个挑战。它主要与CA4-NPs诱导的缺氧密切相关,可以激活许多调节肿瘤生长和转移的下游基因。因此,为了缓解肿瘤缺氧微环境,我们使用mTOR抑制剂Temsirolimus调节CA4-NPs治疗时的肿瘤微环境。体外MTT实验有力地证实了Temsirolimus与聚合物CA4-NPs的结合对4T1细胞具有加性毒性。4T1乳腺腺癌模型的体内研究显示,与所提出的方案一致,与CA4-NPs或Temsirolimus单药治疗相比,CA4-NPs+Temsirolimus联合治疗对肿瘤生长的抑制作用更强,对体积为300 mm3的4T1肿瘤的抑制率为71%。通过免疫印迹和免疫荧光染色法证实联合治疗的机制,实验结果表明Temsirolimus可以抑制HIF1α表达。因此,本研究为VDAs联合mTOR抑制剂增强肿瘤疗效、延缓肿瘤复发和抑制肿瘤转移提供了机制上的理论基础。通过本论文的相关研究成果,对血管阻断剂纳米药物的研发和联合治疗体系的研究提供一定的理论基础和实验基础。同时为基于血管阻断疗法与肿瘤影响因子抑制联用的策略提供参考和新思路。