阿尔茨海默症（AD）是一种神经退行性疾病。在当今日益严峻的老龄化形势下,阿尔茨海默症已成为一个重要的医疗和社会问题。目前临床上可用于阿尔茨海默症治疗的药物都是基于单一靶点设计的,例如乙酰胆碱酯酶（ACh E）抑制剂以及NMDA受体拮抗剂,这些药物只能改善症状,而不能逆转病情。为了克服这一问题,多目标定向配体（MTDLs）的药物设计方法被开发出并应用于阿尔茨海默症药物的开发。本文报告了一系列胡椒碱衍生物的设计、合成和阿尔茨海默症的生物学评价。胡椒碱作为具有多种与阿尔茨海默症相关的药理作用的天然生物碱,被我们视为先导化合物。鉴于川芎嗪（TMP）在神经保护方向中的应用,所以我们采用片段替换的方法将川芎嗪的结构引入到胡椒碱中。本课题通过氧化反应、Wittig-horner反应、酰胺缩合,催化加氢还原等有机合成方法,得到新合成的胡椒碱衍生物,均经过~1H NMR、13C NMR、HR-MS验证正确。围绕着氧化应激（Oxidative Stress）与ACh E抑制,对其神经保护作用进行了初步性质的机制研究。使用650mM浓度水平的过氧化氢（H2O2）诱导的PC12细胞损伤模型来评价所得衍生物的抗氧化水平以及神经保护作用,结果显示,化合物2b具有最佳的抗氧化活性,细胞存活率为79.25%,显著优于胡椒碱（细胞存活率为60.78%）和多奈哌齐（细胞存活率为59.64%）。在针对这些化合物的ACh E酶抑制实验中,化合物2b的IC50为110 n M,酶动力学实验显示化合物2b为混合型ACh E抑制剂,Ki=0.68mM。同时在H2O2诱导的PC12细胞凋亡实验中,使用梯度浓度的化合物2b预处理的方式可以以剂量依赖方式阻止细胞凋亡。进一步研究显示,化合物2b可以通过以剂量依赖的方式减少H2O2诱导的ROS产生来减少线粒体膜电位损失,以维持线粒体功能和细胞活力。此外初步的通路机制研究表明,化合物2b对PC12细胞的氧化应激保护作用可能是由于促进了Nrf2在细胞核中的积累和抗氧化基因HO-1的表达。并且,化合物2b能明显抑制β-淀粉样肽（amyloid beta,Aβ）的聚集（抑制率为64%,优于多奈哌齐的32.06%）和tau蛋白磷酸化,在金属螯合实验中我们还发现化合物2b可以与Cu2+螯合。在体内行为学研究中,口服化合物2b（20 mg/kg,40 mg/kg）可以明显改善东莨菪碱诱导的小鼠学习和记忆障碍。总之,我们的研究成果提供了一种胡椒碱衍生物,化合物2b,可以将其视为治疗阿尔茨海默症的潜在MTDL药物进行进一步研究。